樊天賜 ，姜柏生

（1南京醫(yī)科大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院；2南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院感染管理科，江蘇 南京 210000）

惡性血液腫瘤患兒因基礎(chǔ)疾病或反復(fù)化療，常伴粒細(xì)胞缺乏及免疫力低下，一旦病原菌侵入極易引發(fā)院內(nèi)感染。外周血中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)低于2×109/L時(shí)稱為中性粒細(xì)胞減少，低于0.5×109/L時(shí)稱為粒細(xì)胞缺乏癥。兒童粒細(xì)胞缺乏癥病情發(fā)展快且兇險(xiǎn)，若未及時(shí)控制和有效治療，很可能因繼發(fā)重癥感染引起死亡［1］。因此，分析粒細(xì)胞缺乏患兒合并院內(nèi)感染的特點(diǎn)和危險(xiǎn)因素，對(duì)采取有效措施控制感染、改善患兒預(yù)后具有重要意義。

1 感染特點(diǎn)

1.1 感染率

院內(nèi)感染診斷標(biāo)準(zhǔn)參照美國(guó)疾病控制中心（CDC）診斷標(biāo)準(zhǔn)，以及我國(guó)衛(wèi)生部制定的《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)（試行）》：院內(nèi)感染（Nosocomial Infection/Hospital-acquired Infection）是指住院病人在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染，包括住院期間發(fā)生的感染和在醫(yī)院內(nèi)獲得出院后發(fā)生的感染，不包括入院前已開(kāi)始或入院時(shí)已存在的感染，醫(yī)院工作人員在醫(yī)院內(nèi)獲得的感染也屬醫(yī)院感染［2］。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)院內(nèi)感染發(fā)生率約為3%～12%，另?yè)?jù)CDC資料，全美院內(nèi)感染率為4%［3］。數(shù)據(jù)顯示惡性血液腫瘤患者院內(nèi)感染率達(dá)到24.39%［4］，遠(yuǎn)較其他住院患者高。

1.2 感染部位

據(jù)報(bào)道，成人血液病患者感染部位常見(jiàn)于呼吸道、消化道、口腔和肛周，因氣道與外界相通，病原菌常通過(guò)空氣、飛沫和氣溶膠傳播，加上患者免疫功能低下，口咽部的定植細(xì)菌大量繁殖，故以呼吸道感染為主。據(jù)相關(guān)研究顯示，呼吸道（包括上、下呼吸道）感染占42.4%，口腔、胃腸道、泌尿道、肛周感染分別占 13.0%、10.9%、9.8%和6.5%［5］。兒童與成人相比，在器官發(fā)育程度、機(jī)體免疫力、人群易感性上均有所不同，且血液腫瘤患兒由于化療和粒細(xì)胞缺乏等影響，常伴免疫抑制，病原菌易在受損黏膜穿越屏障進(jìn)入血液，故敗血癥的發(fā)生比例應(yīng)當(dāng)更高，與一般病人存在差異。

1.3 病原菌

惡性血液腫瘤患者多有免疫功能低下，此類患者革蘭氏陰性菌（G-）感染機(jī)會(huì)增多［6］。血清降鈣素原（PCT）是一種前肽物質(zhì)，體內(nèi)外穩(wěn)定性好，敏感性和特異性均較高，許多國(guó)內(nèi)外學(xué)者已將PCT作為細(xì)菌感染標(biāo)志。有研究顯示近年來(lái)血液病患者院內(nèi)感染主要病原菌以G-為主，在所有分離菌株中占到50%以上，主要包括大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、陰溝腸桿菌、鮑曼不動(dòng)桿菌。其中銅綠假單胞菌和鮑曼不動(dòng)桿菌等非發(fā)酵菌有上升趨勢(shì)［7］。革蘭氏陽(yáng)性菌（G+）僅次于革蘭氏陰性菌，主要包括屎腸、糞腸為主的腸球菌屬，及金葡、表葡為主的葡萄球菌屬。真菌感染也不少見(jiàn)，相關(guān)報(bào)道稱G-、G+、真菌分別占到52.8%、31.1%和16.1%。而真菌以念珠菌為代表的深部真菌感染最為常見(jiàn)，主要包含白色念珠菌及熱帶念珠菌。國(guó)外研究顯示，白血病患兒深部真菌感染僅肝脾霉菌感染就達(dá)7.4%，遠(yuǎn)超小兒實(shí)體瘤病人深部真菌感染率0.4%。而兒童白血病誘導(dǎo)緩解階段深部霉菌感染率更高，病死率達(dá)到87.5%。

1.4 耐藥性

血液腫瘤患者因免疫力低下、治療時(shí)間長(zhǎng)、大量使用抗生素及免疫抑制劑，常導(dǎo)致更高的耐藥率。主要的革蘭氏陰性菌如大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌，多數(shù)對(duì)亞胺培南、頭孢哌酮-舒巴坦、左氧氟沙星、阿米卡星有較高敏感率，對(duì)青霉素類、頭孢菌和氟喹諾酮抗生素的耐藥率呈上升趨勢(shì)。G+腸球菌屬對(duì)萬(wàn)古霉素、替考拉寧、利奈唑胺保持高度敏感，耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA）對(duì)β-內(nèi)酰胺類、氨基糖苷類、大環(huán)內(nèi)酯類、四環(huán)素類耐藥率＞50%，但對(duì)萬(wàn)古霉素和替考拉寧的敏感性為100%［8］。血液病患者感染有其自身特點(diǎn)，病原體復(fù)雜且多為耐藥菌株，尤其在危重患者中多數(shù)菌株呈多重耐藥［9］。對(duì)其進(jìn)行連續(xù)監(jiān)測(cè)和系統(tǒng)分析，有利于控制細(xì)菌耐藥性產(chǎn)生、保護(hù)抗生素對(duì)相應(yīng)菌株的敏感性。

2 危險(xiǎn)因素

2.1 年齡

對(duì)于成人來(lái)說(shuō)，高齡是血液腫瘤患者發(fā)生感染的高危因素。據(jù)相關(guān)報(bào)道，60歲以上的住院患者院內(nèi)感染危險(xiǎn)度增加3.4倍［10］。另?yè)?jù)研究，60歲以上惡性血液病患者院內(nèi)感染率高達(dá)53.16%［11］。這主要與高齡患者免疫力降低以及基礎(chǔ)疾病有關(guān)。且60歲以上患者高強(qiáng)度化療方案使用增加，青壯年與老年患者相比，對(duì)高強(qiáng)度化療具有更強(qiáng)的耐受性，感染風(fēng)險(xiǎn)較低。而對(duì)于兒童來(lái)說(shuō)，機(jī)體的免疫力與成人有所不同，在與年齡的關(guān)聯(lián)上應(yīng)當(dāng)存在差異。

2.2 粒細(xì)胞計(jì)數(shù)

中性粒細(xì)胞減少是惡性血液病患者院內(nèi)感染高發(fā)的重要因素。有研究表明，將患者中性粒細(xì)胞數(shù)分為1.0-1.5×109/L、0.5-1.0×109/L、0.1-0.5×109/L、小于0.1×109/L四組，感染發(fā)生率依次為9%—10%、20%、36%、53%［12］。說(shuō)明隨著中性粒細(xì)胞數(shù)降低院內(nèi)感染率升高，這與化療后中性粒細(xì)胞數(shù)量減少、中性粒細(xì)胞吞噬和免疫功能降低有關(guān)，同時(shí)提示在臨床工作中對(duì)于粒細(xì)胞減少及缺乏患者應(yīng)重點(diǎn)關(guān)注，采取針對(duì)性措施，積極預(yù)防感染。

2.3 粒缺持續(xù)時(shí)間

大部分研究認(rèn)為院內(nèi)感染率與住院時(shí)間互為因果，血液腫瘤患者反復(fù)化療，且院內(nèi)環(huán)境病原菌聚集，住院時(shí)間長(zhǎng)則感染機(jī)會(huì)多［13］；反之，發(fā)生院內(nèi)感染又延長(zhǎng)住院時(shí)間。而對(duì)于粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間，研究認(rèn)為與感染發(fā)生率成正比［14］。據(jù)相關(guān)報(bào)道，粒缺持續(xù)時(shí)間≥7天和≤6天的感染率分別為65.2%和31.3%，可見(jiàn)粒細(xì)胞缺乏持續(xù)時(shí)間在7天及以上的患者，感染率顯著增高。

2.4 基礎(chǔ)疾病

在一項(xiàng)對(duì)2 973例血液腫瘤患兒的調(diào)查研究中，包含1 429例急性淋巴細(xì)胞白血病（ALL），277例急性非淋巴細(xì)胞白血病（ANLL），325例霍奇金淋巴瘤（HD），932例非霍奇金淋巴瘤（NHL），10例慢性髓細(xì)胞白血?。–ML）［15］。參照《實(shí)用兒科學(xué)》及《血液病診斷及治療標(biāo)準(zhǔn)》診斷分型。結(jié)果顯示，急性白血病患者院內(nèi)感染率高于淋巴瘤患者，ALL和NHL患者的感染率亦較ANLL和HD患者高。這與白血病相比淋巴瘤化療強(qiáng)度更大，骨髓抑制更為明顯，使得院內(nèi)感染機(jī)會(huì)增加有關(guān)。

2.5 并發(fā)證

有報(bào)道顯示，高血糖可能是急性淋巴細(xì)胞白血病患者感染及并發(fā)證的獨(dú)立預(yù)后因素［16］。另一項(xiàng)對(duì)急性白血病病人感染高危因素的研究提示，慢性阻塞性肺病與真菌感染的發(fā)生有關(guān)，慢性腎功能衰竭可能與酵母菌感染相關(guān)［17］。以上是針對(duì)成人的白血病并發(fā)證合并感染的研究，兒童暫無(wú)系統(tǒng)研究，但與口腔潰瘍、肛周膿腫等疾病應(yīng)當(dāng)密切相關(guān)，因?yàn)檫@些部位既是細(xì)菌的聚集處，又是與外界相通的管道。皮膚也是細(xì)菌儲(chǔ)菌所，雖具有屏障功能，但注射、穿刺、輸液等操作可損傷屏障，細(xì)菌可通過(guò)破損的皮膚或黏膜進(jìn)入血液引發(fā)敗血癥。因此，兒童惡性血液病并發(fā)證合并的感染具有其特殊性，有待進(jìn)一步探索。

2.6 反復(fù)化療

大劑量反復(fù)化療增加了感染的發(fā)生率，化療誘導(dǎo)期感染率顯著高于強(qiáng)化及維持治療期，因?yàn)檎T導(dǎo)治療期化療強(qiáng)度大，可導(dǎo)致骨髓抑制。化療藥物影響免疫系統(tǒng)的不同部位，也會(huì)引起黏膜損害或腸道菌群易位［18］?；熤泄撬枰种苿┑穆?lián)合應(yīng)用引起粒細(xì)胞減少，部分化療藥物可能通過(guò)干擾細(xì)胞免疫、體液免疫發(fā)揮作用。此外，國(guó)外文獻(xiàn)表明化療后早期低淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)與發(fā)熱性粒細(xì)胞減少密切相關(guān)［19］?；熀髴?yīng)當(dāng)復(fù)查血常規(guī)，及時(shí)了解疾病實(shí)時(shí)情況，對(duì)重點(diǎn)患者采取針對(duì)性防控措施，降低感染率。

3 防控措施

3.1 合理使用抗生素

據(jù)報(bào)道，普通病房患者預(yù)防使用抗菌藥物并不能降低感染率，卻使霉菌感染機(jī)會(huì)升高。故如無(wú)明確跡象提示細(xì)菌感染，不需要預(yù)防使用抗生素。治療性用藥選擇參考送檢細(xì)菌培養(yǎng)及藥敏結(jié)果。對(duì)于粒缺伴感染經(jīng)驗(yàn)治療美國(guó)感染學(xué)會(huì)的建議是具抗假單胞菌活性的β-內(nèi)酰胺抗生素+氨基糖苷類抗生素/萬(wàn)古霉素、兩個(gè)β-內(nèi)酰胺抗生素聯(lián)合、具抗假單胞菌活性的廣譜β-內(nèi)酰胺抗生素單藥治療［20］?；熀罅＜?xì)胞減少或缺乏，易合并真菌等類型感染，嚴(yán)重感染可能致死，宜加用抗真菌/病毒/卡氏肺囊蟲(chóng)藥［21］。聯(lián)合化療病人、粒缺伴皮質(zhì)激素大量使用、骨髓移植病人可預(yù)防性抗真菌。

3.2 集落刺激因子

除抗生素、抗真菌藥物的合理應(yīng)用外，粒細(xì)胞集落刺激因子（G-CSF）在抗感染的非特異性細(xì)胞免疫中發(fā)揮重要作用。G-CSF能特異性誘導(dǎo)粒細(xì)胞系造血祖細(xì)胞分化成熟，從而快速提升粒細(xì)胞并刺激中性粒細(xì)胞功能，發(fā)揮更為顯著效應(yīng)。相關(guān)研究表明，患者白細(xì)胞計(jì)數(shù)＞1.6×109/L時(shí)，使用與不使用G-CSF患者院內(nèi)感染率存在顯著差異；而白細(xì)胞計(jì)數(shù)≤1.0×109/L時(shí)，感染率無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異并且白細(xì)胞減少及發(fā)熱持續(xù)時(shí)間亦無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異［22］，提示GCSF的使用時(shí)機(jī)非常重要，對(duì)控制血液腫瘤患兒感染有積極意義。

3.3 嚴(yán)格無(wú)菌操作

醫(yī)護(hù)人員執(zhí)行各類侵入性操作時(shí)需戴好口罩、帽子、手套等防護(hù)用品，嚴(yán)格執(zhí)行消毒規(guī)范。注意患者個(gè)人衛(wèi)生，保持口腔、肛周及皮膚清潔。同時(shí)對(duì)置入的各種導(dǎo)管加強(qiáng)維護(hù)，注意預(yù)防導(dǎo)管相關(guān)并發(fā)證，盡可能縮短留置導(dǎo)管時(shí)間。血液腫瘤科患者診療過(guò)程可能涉及中心靜脈導(dǎo)管、PICC、導(dǎo)尿管以及血液透析單針雙腔管等。此外，據(jù)相關(guān)報(bào)道，因手衛(wèi)生不到位引起的院內(nèi)感染高達(dá)30%［23］。提高手衛(wèi)生依從性，在手衛(wèi)生的“五個(gè)時(shí)刻”執(zhí)行“六步洗手法”，對(duì)避免醫(yī)源性感染具有重要意義。

3.4 應(yīng)用水平層流床

層流床可便捷安裝于普通病房，獨(dú)立封閉送風(fēng)，百級(jí)層流潔凈，通過(guò)正壓氣流保持患者只與潔凈空氣接觸，從而降低感染發(fā)生。同時(shí)自凈時(shí)間短，可低噪聲持續(xù)運(yùn)行，兼具方便開(kāi)展、投資較低、運(yùn)行費(fèi)少、便于移動(dòng)等特點(diǎn)。相關(guān)調(diào)查顯示，患者周圍環(huán)境空氣中的病原菌濃度與院內(nèi)感染的發(fā)生高度關(guān)聯(lián)，利用層流床對(duì)化療患者骨髓抑制期采取保護(hù)性隔離，可使院內(nèi)感染率降低［24］。此外，保持開(kāi)窗通風(fēng)和空氣流通、病房紫外線消毒，并使用含氯消毒液擦拭病床及床旁物表。進(jìn)一步加強(qiáng)病區(qū)管理，嚴(yán)格限制陪護(hù)人數(shù)及探視時(shí)間也非常必要。

綜上所述，血液腫瘤患者免疫功能低下，院內(nèi)感染發(fā)生率高、病原菌耐藥性強(qiáng)。年齡、粒細(xì)胞計(jì)數(shù)、粒缺持續(xù)時(shí)間、基礎(chǔ)疾病、并發(fā)證以及反復(fù)化療等因素與感染發(fā)生密切相關(guān)。而兒童因其自身特點(diǎn)以及疾病發(fā)展特性，在感染部位、危險(xiǎn)因素等方面與成人相比，有其特殊性。遺憾的是，目前國(guó)內(nèi)外相關(guān)研究對(duì)象主要為成年患者，針對(duì)兒童的報(bào)道較少，兒童與成人對(duì)比及差異的文獻(xiàn)更少。粒缺合并院內(nèi)感染患兒在感染部位特點(diǎn)、病原菌特點(diǎn)、與高危因素的具體關(guān)系、并發(fā)證特性等方面還有待明確揭示。感染防控措施上，主要包括合理使用抗菌藥物、嚴(yán)格無(wú)菌操作、使用層流床等，然而同樣的，針對(duì)兒童的專項(xiàng)防控措施相關(guān)研究仍趨于空白，需要進(jìn)一步探索。當(dāng)前階段可以基于成人患者研究和現(xiàn)有的兒童相關(guān)研究，在臨床工作中重點(diǎn)關(guān)注上述危險(xiǎn)因素，采取相應(yīng)預(yù)防和控制措施，對(duì)于減少院內(nèi)感染發(fā)生，減輕患者痛苦和疾病負(fù)擔(dān)，積極改善預(yù)后，具有重要的意義。