吳 霞綜述，陳貴華△，郭永正審校（.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院呼吸內(nèi)科，重慶40000；.重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院心血管內(nèi)科，重慶40006）

缺乏運(yùn)動(dòng)已成為全球死亡的第4位主要危險(xiǎn)因素（占全球死亡歸因的6%），僅次于高血壓（占13%）、煙草使用（占9%）和高血糖（占6%），超重和肥胖（占全球死因的5%）。據(jù)估計(jì)，有21%～25%的乳腺癌和直腸癌、27%的糖尿病和30%缺血性心臟病可以歸因于缺乏運(yùn)動(dòng)[1]。近年來，有研究表明，長(zhǎng)期規(guī)律地進(jìn)行運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可以降低患冠心病、腦卒中、2型糖尿病、高血壓、結(jié)腸癌、乳腺癌和抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)[2]。也有觀點(diǎn)認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練相對(duì)于藥物治療是一種更為廉價(jià)、方便的延緩慢性疾病發(fā)生發(fā)展的有效干預(yù)措施[3]。然而，不合理的運(yùn)動(dòng)方式和高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)對(duì)身體卻是有害無益的。本文將著重探討運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)和細(xì)胞凋亡的調(diào)節(jié)對(duì)心血管系統(tǒng)產(chǎn)生雙面影響的主要機(jī)制，目前存在問題及相關(guān)研究做一綜述。

1 運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)功能的影響

免疫系統(tǒng)參與心血管系統(tǒng)局部組織細(xì)胞因子的表達(dá)和免疫調(diào)節(jié)，影響著心血管重塑的生理或病理進(jìn)程。在心血管疾病發(fā)生發(fā)展過程中，機(jī)體免疫系統(tǒng)可被激活而引發(fā)心血管病灶異常的自身免疫應(yīng)答，細(xì)胞因子的異常表達(dá)，進(jìn)一步導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。免疫系統(tǒng)的功能紊亂也可引起心血管系統(tǒng)的自身免疫應(yīng)答，從而導(dǎo)致心血管疾病的發(fā)生。而運(yùn)動(dòng)可以對(duì)免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)產(chǎn)生某些影響，從而影響心血管疾病的發(fā)生發(fā)展。

1.1 腫瘤壞死因子 α（TNF?α） TNF?α 是一種具有多種生物學(xué)作用的細(xì)胞因子，通常正常的心肌組織不會(huì)表達(dá)，但在某些情況下，心臟既是TNF?α的分泌器官也是靶器官[4]。首先，TNF?α可以通過增加心肌一氧化氮和過氧亞硝酸陰離子誘導(dǎo)心肌中鈣穩(wěn)態(tài)失衡，導(dǎo)致心臟舒縮功能障礙[5]；其次，TNF?α可以直接或間接參與心臟重塑，在心肌纖維化中發(fā)揮一定作用。有研究表明，TNF?α過度表達(dá)的轉(zhuǎn)基因小鼠更易出現(xiàn)心肌肥大和心肌纖維化[6]。TNF?α還可誘導(dǎo)心肌成纖維細(xì)胞基質(zhì)金屬蛋白酶和組織抑制因子的基因表達(dá)和活化，破壞心肌間質(zhì)纖維膠原合成和降解之間的動(dòng)態(tài)平衡，導(dǎo)致心臟重塑和心功能紊亂[7]。

有研究表明，運(yùn)動(dòng)能夠改變機(jī)體中TNF?α及其受體的水平[8]。長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)的人血漿中TNF?α相對(duì)較低[9]，可溶性TNF?α受體1和受體2的水平顯著降低。提示長(zhǎng)期運(yùn)動(dòng)可以降低TNF?α對(duì)心臟產(chǎn)生的不利作用。

1.2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF?β） 在心肌肥大和心肌纖維化重塑中，TGF?β通過刺激心肌生長(zhǎng)、活化成纖維細(xì)胞和沉積細(xì)胞外基質(zhì)參與病理性心肌重塑，是心臟重塑的重要調(diào)節(jié)因子，其下游效應(yīng)因子包括Smads、c?fos、c?jun等，參與心臟的細(xì)胞增殖、凋亡、纖維化、炎性反應(yīng)等生理過程[10]。運(yùn)動(dòng)可以促使心肌組織釋放TGF?β，使得血液循環(huán)中TGF?β增加[11]，從而調(diào)控運(yùn)動(dòng)性和病理性心肌肥厚及細(xì)胞外基質(zhì)的重塑。

1.3 免疫與神經(jīng)?內(nèi)分泌的相互作用 神經(jīng)?內(nèi)分泌系統(tǒng)與免疫系統(tǒng)之間存在著雙向信息傳遞機(jī)制，而細(xì)胞因子是聯(lián)系神經(jīng)?內(nèi)分泌?免疫系統(tǒng)的關(guān)鍵，參與構(gòu)成細(xì)胞的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與信號(hào)傳遞系統(tǒng)。免疫應(yīng)答可改變神經(jīng)?內(nèi)分泌功能，而神經(jīng)?內(nèi)分泌功能的改變也可影響免疫系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。運(yùn)動(dòng)可影響機(jī)體免疫系統(tǒng)的調(diào)控功能。腎素?血管緊張素系統(tǒng)（RAS）是心血管生理、病理最重要的調(diào)節(jié)系統(tǒng)，在維持體內(nèi)動(dòng)脈血壓和體液平衡方面起到至關(guān)重要的作用。RAS主要通過內(nèi)分泌、自分泌、旁分泌及二胺硝吖啶激素通路對(duì)心臟細(xì)胞進(jìn)行調(diào)節(jié)。血流壓力超負(fù)荷可使心臟的RAS系統(tǒng)分泌產(chǎn)生的血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）增加，從而促進(jìn)血管平滑肌細(xì)胞的增殖與肥大，從而引起血管重塑[12]。AngⅡ也可通過蛋白激酶C途徑促進(jìn)TNF?α的生成，從而對(duì)心肌產(chǎn)生一定的毒性作用[13]。AngⅡ也可通過激活心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的 AngⅡ受體 1（AT1），促進(jìn) TGF?β1 的表達(dá)，誘導(dǎo)心肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞增殖，促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)纖維化、促心肌細(xì)胞肥大的基因（c?fos、c?jun）再表達(dá)，從而間接地引起心肌肥大重構(gòu)。

2 運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌細(xì)胞凋亡的影響

細(xì)胞凋亡是由基因控制的細(xì)胞有序死亡，以此來維護(hù)機(jī)體內(nèi)環(huán)境的平衡。隨著分子生物學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展及分子心血管病學(xué)的進(jìn)一步研究，已證實(shí)在心血管系統(tǒng)的許多生理病理變化中存在心肌細(xì)胞凋亡的現(xiàn)象，而細(xì)胞凋亡在心臟由代償性變化向病理性變化的過程中起著舉足輕重的作用。適宜強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可激活細(xì)胞自噬來對(duì)抗心肌細(xì)胞損傷，緩解細(xì)胞死亡，從而預(yù)防或緩解心臟疾病，但超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)可促進(jìn)心肌細(xì)胞的凋亡。

2.1 心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因 影響心肌細(xì)胞凋亡的調(diào)控基因中目前研究較多的主要是Bcl?2家族和p53。Bcl?2是從小鼠B細(xì)胞淋巴瘤中分離得到的原癌基因，也是與心肌凋亡聯(lián)系最為緊密的基因。Bcl?2家族蛋白同時(shí)包括抑制凋亡的蛋白如 Bcl?2[14]、Bcl?XL、Mcl?1、A1、Bcl?W 和促進(jìn)凋亡的蛋白如 Bax、Bak、Bcl?x、Bok，這兩類蛋白的相對(duì)數(shù)量和平衡會(huì)影響心肌細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)的敏感性。Bcl?2家族中當(dāng)前研究較多的是Bcl?2和Bax，其比率決定著細(xì)胞對(duì)凋亡信號(hào)的最終敏感性[15]。有研究表明，細(xì)胞因子可使對(duì)一氧化氮依賴的Bcl?2家族中Bak和Bcl?x在心肌細(xì)胞中的表達(dá)增加，從而誘導(dǎo)心肌細(xì)胞凋亡。Bak和Bcl?x平衡的改變也可調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡的速度和程度[16]。p53基因是進(jìn)化過程中高度保守的管家基因，也是抑癌基因，正常的p53基因?yàn)橐吧?，能調(diào)節(jié)細(xì)胞的正常生長(zhǎng)，若p53基因?yàn)橥蛔冃?，則可誘發(fā)細(xì)胞癌變。研究表明，在人血管平滑肌細(xì)胞中，p53可使Fas基因的表達(dá)增加[17]，也可直接轉(zhuǎn)錄激活Bax基因[18]，p53作為一個(gè)轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子，其能激活其下游途徑來誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[19]。

2.2 運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響 有研究認(rèn)為，運(yùn)動(dòng)與心肌Bax、Bcl?2基因表達(dá)有關(guān)，適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)可使大鼠心肌細(xì)胞中Bcl?2 mRNA表達(dá)明顯增加[20]，從而促進(jìn)心肌Bcl?2基因的表達(dá)，心肌Bax mRNA表達(dá)降低，從而抑制心肌Bax基因的表達(dá)[21]，而心肌細(xì)胞的凋亡取決于Bcl?2與Bax的比值。運(yùn)動(dòng)可造成心肌細(xì)胞凋亡，且不同負(fù)荷的運(yùn)動(dòng)對(duì)心肌細(xì)胞凋亡產(chǎn)生不同影響。高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)可使心肌細(xì)胞一氧化氮合酶的表達(dá)明顯增高，因而心肌細(xì)胞凋亡也越來越明顯[22]。高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)還會(huì)導(dǎo)致心肌微損傷的發(fā)生。在適宜的運(yùn)動(dòng)過程中，心臟同樣存在缺血、缺氧現(xiàn)象，但并不對(duì)心臟造成損傷。而運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)可通過抑制TNF?α介導(dǎo)的凋亡信號(hào)通路，下調(diào)心臟Caspase?3表達(dá)，從而減少心肌細(xì)胞凋亡，發(fā)揮保護(hù)心肌的作用[23?24]。

2.3 超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)對(duì)大鼠心肌細(xì)胞凋亡的影響 有研究發(fā)現(xiàn)，超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)可引起心肌細(xì)胞中Bcl?2 mRNA表達(dá)下降，調(diào)控基因Bax、p53 mRNA表達(dá)顯著升高，激活TNF?α介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，上調(diào)Caspase蛋白酶，進(jìn)而促進(jìn)心肌細(xì)胞凋亡。所以，超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)可能是心臟由生理性代償向病理性轉(zhuǎn)變的誘因之一。

2.4 運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)凋亡的可能機(jī)制 目前，有研究認(rèn)為，3條經(jīng)典凋亡途徑可能是運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)免疫細(xì)胞凋亡的主要機(jī)制。（1）死亡受體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑。即死亡受體通過結(jié)合特定的死亡配體而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[25]。Fas與Fasl即是一對(duì)死亡受體和配體。有研究表明，F(xiàn)as信號(hào)在運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡中起關(guān)鍵作用[26]。（2）線粒體凋亡途徑。Cyt?c是線粒體介導(dǎo)細(xì)胞凋亡的關(guān)鍵分子，線粒體損傷后，Cyt?c從線粒體膜間隙釋放到胞質(zhì)中，從而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[27]。也有研究表明，高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)誘導(dǎo)淋巴細(xì)胞凋亡可能也是通過內(nèi)源性線粒體氧化應(yīng)激途徑實(shí)現(xiàn)的[28]。（3）內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑。當(dāng)機(jī)體發(fā)生缺血缺氧、Ca2+環(huán)境紊亂時(shí)可導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)功能失調(diào)，即內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激持續(xù)時(shí)間過長(zhǎng)或強(qiáng)度較大時(shí)，即可誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡[29]。而高強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)會(huì)使得機(jī)體發(fā)生缺血缺氧，從而誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。

3 小結(jié)與展望

運(yùn)動(dòng)與心血管健康的關(guān)系一直是近年來的熱門話題，其具體的機(jī)制也是眾說紛紜。但可以肯定的是，運(yùn)動(dòng)對(duì)心血管系統(tǒng)的影響必定與免疫系統(tǒng)和細(xì)胞凋亡相關(guān)。

免疫系統(tǒng)參與了心血管疾病的發(fā)生發(fā)展，心血管疾病也可激活機(jī)體免疫反應(yīng)。適宜的運(yùn)動(dòng)可提高機(jī)體免疫力，運(yùn)動(dòng)對(duì)機(jī)體的免疫調(diào)節(jié)作用有助于激活心臟的自我保護(hù)，提高心血管疾病康復(fù)期的生活質(zhì)量和生存率。而在超負(fù)荷運(yùn)動(dòng)中，由于心臟自身的防御系統(tǒng)不能完全代償，從而導(dǎo)致心臟損傷。適宜的運(yùn)動(dòng)則對(duì)心血管有一定的保護(hù)作用，這種差異正是由于凋亡系統(tǒng)的平衡和失衡來調(diào)節(jié)的。

因此，如能從整體、系統(tǒng)、組織和分子層面探討運(yùn)動(dòng)對(duì)免疫系統(tǒng)和心肌細(xì)胞凋亡的影響，必將為心血管疾病的防治和運(yùn)動(dòng)及心臟康復(fù)治療提供策略和理論依據(jù)。