李德鋼 林天松 龐黎明

（廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院胃腸肛門外科 廣西南寧 530021）

結(jié)直腸癌是消化系統(tǒng)常見惡性腫瘤。歐美發(fā)達(dá)國(guó)家流行病學(xué)的調(diào)查結(jié)果顯示結(jié)直腸癌的發(fā)病率和死亡率占所有惡性腫瘤的8%～9%，發(fā)病率和死亡率均居第3位［1］。在我國(guó)，隨著人們生活水平的提高，飲食結(jié)構(gòu)發(fā)生了很大的變化，尤其是高脂肪、高蛋白飲食所占比重的增加，使結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率呈現(xiàn)出快速增長(zhǎng)的態(tài)勢(shì)，每年約367.3萬(wàn)例新發(fā)結(jié)直腸癌患者，且有191萬(wàn)例結(jié)直腸癌患者死亡，發(fā)病率和死亡率均居于我國(guó)惡性腫瘤的前5位［2］。目前，臨床上主要予以結(jié)直腸癌患者以手術(shù)為主及輔以放化療治療的治療方案。隨著全結(jié)腸系膜切除（complete mesocolic excision，CME）理念和全直腸系膜切除（total mesorectal excision，TME）理念在臨床中的推廣，較大程度上保證了淋巴結(jié)的清掃范圍，從而降低了患者的復(fù)發(fā)率，現(xiàn)已成為直腸癌和結(jié)腸癌的標(biāo)準(zhǔn)手術(shù)理念。此外，化療藥物的不斷研發(fā)以及放療技術(shù)的不斷發(fā)展，也使得患者的遠(yuǎn)期生存率得到了提高，新輔助治療在結(jié)直腸癌治療中亦發(fā)揮了較為積極的作用。本文對(duì)近年來(lái)國(guó)內(nèi)外有關(guān)結(jié)直腸癌新輔助治療的相關(guān)文獻(xiàn)內(nèi)容進(jìn)行綜述如下。

1 新輔助治療的概念

新輔助治療（neo-adjuvant therapy）是相對(duì)于傳統(tǒng)手術(shù)后輔助性治療（adjuvant therapy）所提出的概念［3］，指在惡性腫瘤手術(shù)切除前給予腫瘤部位的局部放療、全身化療或兩者相結(jié)合的一種治療方法，故又稱為術(shù)前輔助治療，包括新輔助放療、新輔助化療及新輔助放化療三種，目的是縮小原發(fā)性腫瘤的體積以達(dá)到更好的手術(shù)切除效果。

2 結(jié)直腸癌新輔助治療的優(yōu)勢(shì)

新輔助治療與傳統(tǒng)術(shù)后輔助治療相比具有一定的優(yōu)勢(shì)：（1）當(dāng)原發(fā)灶或轉(zhuǎn)移灶腫瘤體積較大無(wú)法直接手術(shù)切除時(shí)，其可使其體積相對(duì)性地縮小，從而降低腫瘤的臨床分期，可增加原本無(wú)法直接切除的腫瘤患者的手術(shù)機(jī)會(huì)，既可增加手術(shù)根治率、提高腫瘤的切除率，又可降低腫瘤的局部復(fù)發(fā)率，更好地保留器官的組織結(jié)構(gòu)和功能［4-5］；（2）由于供應(yīng)腫瘤瘤體的動(dòng)靜脈血管和淋巴管未受到手術(shù)創(chuàng)傷的影響，腫瘤局部的化療藥物濃度相對(duì)更高，可達(dá)到更好的化療效果；（3）可使腫瘤細(xì)胞處于較低的增殖狀態(tài)，有助于減少手術(shù)過(guò)程中的醫(yī)源性播散，降低腫瘤發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的可能性；（4）對(duì)于一些臨床或亞臨床的微小轉(zhuǎn)移灶，進(jìn)行新輔助治療后可以得到控制甚至消除；（5）通過(guò)手術(shù)前后影像學(xué)的差異及術(shù)中切除腫瘤標(biāo)本的病理結(jié)果，有助于臨床醫(yī)師了解腫瘤對(duì)化療藥物的敏感性，為術(shù)后選擇合理的放化療方案提供了有力的參考依據(jù)，并且一定程度上有助于評(píng)估患者預(yù)后［6］；（6）相對(duì)于術(shù)后行輔助治療的患者來(lái)說(shuō)，術(shù)前患者的身體一般情況總體較好，故對(duì)于化療和放療的耐受性更優(yōu)，出現(xiàn)急性毒性的可能性也相對(duì)更低。

3 結(jié)直腸癌新輔助治療的指征

結(jié)直腸癌施行新輔助治療的指征已有進(jìn)一步的認(rèn)識(shí)［7-11］：（1）對(duì)于 cT3以上或 N+分期（即 II期、III期）的直腸癌患者而言，新輔助治療是其基本治療策略；（2）對(duì)于初始可切除的轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌患者予以新輔助化療可縮小病灶及控制潛在轉(zhuǎn)移灶，對(duì)于無(wú)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的結(jié)腸癌患者則不推薦行新輔助治療。而對(duì)于一些高危II期及III期可切除結(jié)腸癌的患者是否應(yīng)行新輔助治療，目前尚存在一定的爭(zhēng)議，有報(bào)道稱［12-13］，在入組的78名存在高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的可切除結(jié)腸癌患者中，有38例患者在接受3周期新輔助治療后腫瘤得到了降期，故未進(jìn)行術(shù)后的輔助治療，其術(shù)后2年無(wú)病生存率高于未降期并接受術(shù)后輔助化療的患者（96%vs.54%）。

4 結(jié)直腸癌新輔助治療的方法與療效

4.1 結(jié)腸癌新輔助治療的方法與療效

據(jù)報(bào)道［14-16］，50%～60%的結(jié)腸癌患者會(huì)發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。對(duì)于肝轉(zhuǎn)移的患者而言［17-18］，不接受手術(shù)治療者的5年生存率很低，接受手術(shù)者的5年生存率可達(dá)54%～60%。但是對(duì)于肝臟轉(zhuǎn)移灶體積較大、病灶數(shù)量較多等無(wú)法直接行手術(shù)治療的患者，新輔助治療有望使原發(fā)腫瘤或者轉(zhuǎn)移灶體積縮小，從而達(dá)到腫瘤降期的目的，可令患者獲得更大的手術(shù)治療的機(jī)會(huì)?；诨仡櫺苑治鲅芯堪l(fā)現(xiàn)［19-20］，結(jié)腸原發(fā)腫瘤為T4分期、肝轉(zhuǎn)移灶個(gè)數(shù)≥4個(gè)、最大肝轉(zhuǎn)移灶直徑≥5 cm以及血清癌胚抗原 （CEA）水平≥200 ng/mL是結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者預(yù)后不良的四個(gè)獨(dú)立影響因素，當(dāng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素超過(guò)2個(gè)時(shí)，接受新輔助化療可使患者生存獲益（延長(zhǎng)生存期），并且未見增加死亡率或術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率［21］。

結(jié)腸癌新輔助治療以化療為主，化療方案主要有以下三種：（1）以?shī)W沙利鉑、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為基礎(chǔ)的FOLFOX方案；（2）以?shī)W沙利鉑、卡培他濱為基礎(chǔ)的 CapeOX方案；（3）以伊立替康、氟尿嘧啶、亞葉酸鈣為基礎(chǔ)的FOLFIRI方案。對(duì)于化療方案的選擇目前并無(wú)統(tǒng)一認(rèn)識(shí)。有文獻(xiàn)報(bào)道稱［22］CapeOX方案與FOLFOX方案相比具有更高的客觀有效率（57.69%vs.23.07%）和更低的不良反應(yīng)率（白細(xì)胞減少及肝功能異常等）。甘兆義等［23］選取76例接受新輔助化療的結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者開展研究，其中52例單純應(yīng)用FOLFOX6方案、7例單純應(yīng)用FOLFIRI方案、17例應(yīng)用FOLFOX6聯(lián)合FOLFIRI方案，結(jié)果顯示新輔助化療對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶的部分緩解率為66.11%（51/76），結(jié)腸原發(fā)灶的部分緩解率為57.89%（44/76），手術(shù) R0 切除率為 30.26%（23/76）。

分子靶向藥物如貝伐單抗、西妥昔單抗等聯(lián)合新輔助治療是否可令患者獲益，目前還存在一定的爭(zhēng)議。2008年美國(guó)的兩項(xiàng)研究［24-25］結(jié)果表明XELOX方案聯(lián)合西妥昔單抗可使結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者獲得原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶R0切除的機(jī)會(huì)增大。國(guó)內(nèi)的一項(xiàng)研究［26］表明，F(xiàn)OLFOX4方案的新輔助治療聯(lián)合西妥昔單抗應(yīng)用于結(jié)腸癌肝轉(zhuǎn)移患者，其無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)21.2月、總生存期達(dá)30.4月，相比于單純行FOLFOX4方案的新輔助治療患者而言，具有起效較快、腫瘤縮小比例高、療效維持時(shí)間較長(zhǎng)、R0切除率高等特點(diǎn)。但也有文獻(xiàn)報(bào)道稱［27-28］，在新輔助化療期間應(yīng)用貝伐單抗會(huì)顯著增加手術(shù)后相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生率。在2017版美國(guó)NCCN指南中，已將靶向藥物從新輔助治療化療方案中刪除，但是在2018版的NCCN指南中，更新了對(duì)于RAF V600E突變的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者推薦采用由伊立替康＋西妥昔單抗或帕尼單抗＋維羅非尼組成的VIC方案作為三線治療的方案的內(nèi)容。

4.2 直腸癌術(shù)前新輔助治療的方法與療效

近10余年來(lái)，隨著臨床診療技術(shù)和循證醫(yī)學(xué)的不斷發(fā)展，直腸癌的治療模式也在不斷豐富。已有研究表明［29-30］，新輔助放化療相對(duì)于單純術(shù)后輔助放化療在控制進(jìn)展期直腸癌的局部復(fù)發(fā)率、提高低位直腸癌保肛率等方面具有明顯的優(yōu)勢(shì)。

對(duì)于II期、III期的直腸癌患者來(lái)說(shuō)，2018版美國(guó)NCCN指南推薦術(shù)前行新輔助放療或新輔助放化療，一般不推薦單純應(yīng)用新輔助化療。目前最常用的直腸癌新輔助放療有以下兩種：（1）短療程、大劑量方案：總放療劑量為25 Gy，5次分割，1 w方案（25Gy/5f/1 w），并且在放療后1 w內(nèi)施行手術(shù)。有研究結(jié)果顯示，術(shù)前予以該方案的放療后接受手術(shù)的局部進(jìn)展期患者相比于單純手術(shù)治療的患者，前者術(shù)后2年的局部復(fù)發(fā)率更低、5年生存率更高［31］。荷蘭的一項(xiàng)臨床研究顯示，觀察組 （術(shù)前短程放療+TME手術(shù)）的924例局部進(jìn)展期患者與對(duì)照組（單純TME手術(shù)）的937例局部進(jìn)展期患者相比，為期6年的隨訪結(jié)果表明觀察組的局部復(fù)發(fā)率為5.6%，低于對(duì)照組的 10.9%［32］。 （2）長(zhǎng)療程、小劑量方案：總放療劑量為 40.0～50 Gy，25～28 次分割，5 w 方案（40.0～50 Gy/25～28 f/5 w）。英國(guó)的一項(xiàng)研究顯示［33］，新輔助放療組中局部進(jìn)展期的患者術(shù)后局部的復(fù)發(fā)率低于單純手術(shù)組，但兩組的5年生存率無(wú)差異。肖毅等［34］采用長(zhǎng)程放療（2 Gy×25）+5-FU/亞葉酸鈣為基礎(chǔ)的同步化療治療69例直腸癌患者（腫瘤距肛緣平均為5 cm，臨床分期為T3或T4期），67例患者在放療結(jié)束后4～6 w行TME手術(shù)，未出現(xiàn)局部腫瘤復(fù)發(fā)（術(shù)后隨訪12～38個(gè)月），術(shù)后病理顯示有7例患者獲得達(dá)到了pCR（pathological complete response）；另外2例獲得 cCR（clinical complete response）的患者拒絕行手術(shù)治療，均在不同時(shí)間內(nèi)出現(xiàn)局部復(fù)發(fā)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。郁寶銘等［35］對(duì)105例診斷為 T3或T4期低位直腸癌的患者在進(jìn)行TME手術(shù)之前進(jìn)行輔助放化療，放療的總劑量為40～46 Gy/20～23次，每次2 Gy，同時(shí)在放療過(guò)程中口服卡培他濱，全部患者按計(jì)劃完成放化療，結(jié)果顯示在手術(shù)前復(fù)查時(shí)發(fā)現(xiàn)13例患者腫瘤臨床完全消退故未予手術(shù)，其余92例均進(jìn)行了R0切除。需要指出的是，2017年一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)［36］延遲手術(shù)的短療程放療（25 Gy/5f，休息 4～8 w）與立即手術(shù)的短療程放療（25 Gy/5f，休息1 w）兩者療效相當(dāng)，但是后者具有較少的術(shù)后并發(fā)癥（手術(shù)部位感染等）的優(yōu)勢(shì)；同時(shí)延遲手術(shù)的短療程放療組與延遲手術(shù)的長(zhǎng)療程放療組（50 Gy/25f，休息 4～8 w）相比，兩者療效相當(dāng)，但是前者縮短了治療時(shí)間。臨床中對(duì)于不同的患者應(yīng)選擇長(zhǎng)程放療還是短程放療方案進(jìn)行治療，目前尚無(wú)統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。使用短程放療方案則患者耐受性及依從性好、費(fèi)用較低，可盡快行手術(shù)治療，且可較好地控制局部復(fù)發(fā)，但是由于其單次放療劑量較大，易出現(xiàn)如急性腰骶神經(jīng)叢損傷、術(shù)后會(huì)陰部傷口感染、遲發(fā)腸梗阻等放療相關(guān)的不良反應(yīng)。而長(zhǎng)程放療的優(yōu)勢(shì)在于降期率高、保肛率高，且急性毒性反應(yīng)小，但治療周期長(zhǎng)、費(fèi)用較高、手術(shù)時(shí)間相對(duì)延后，易導(dǎo)致患者的順應(yīng)性較差。但無(wú)論是長(zhǎng)程放療方案還是短程放療方案，其療效均優(yōu)于術(shù)后放療。

對(duì)于IV期直腸癌患者，若對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶不進(jìn)行任何治療，則其中位生存期僅為5～10個(gè)月，若對(duì)肝轉(zhuǎn)移灶進(jìn)行R0切除，其術(shù)后5年生存率可達(dá)54%～60%［37］。若直腸癌和肝轉(zhuǎn)移灶均可一期切除，為了預(yù)防微小病灶在圍手術(shù)期進(jìn)一步發(fā)展，2～4個(gè)周期的新輔助化療則有助于在根治前提下縮小直腸和肝臟切除范圍［38］。Penna 等［39］報(bào)告初始評(píng)估為不能切除的病例中有16%的患者通過(guò)新輔助化療后接受了原發(fā)病灶和肝轉(zhuǎn)移病灶的切除，并且術(shù)后3、5年存活率與初始評(píng)估為可切除的患者相當(dāng)，因此，對(duì)于直腸癌肝轉(zhuǎn)移患者而言應(yīng)進(jìn)行綜合考慮并選擇個(gè)體化的治療方案，以期為患者爭(zhēng)取最大的治療受益。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

隨著新輔助治療在結(jié)直腸癌治療中的廣泛應(yīng)用，臨床關(guān)注不同治療方案令患者獲益的情況。新輔助治療具有降低腫瘤臨床分期、遏制肝臟微小轉(zhuǎn)移灶、增加低位直腸癌保肛率、降低局部復(fù)發(fā)率等優(yōu)勢(shì)，但就現(xiàn)有研究報(bào)道內(nèi)容來(lái)看，新輔助治療對(duì)于總體的近遠(yuǎn)期生存情況改善效果有限。相信隨著今后化療藥物的不斷研發(fā)、放療技術(shù)的不斷進(jìn)步以及更多的臨床研究不斷深入，新輔助治療將會(huì)給結(jié)直腸癌患者帶來(lái)更多的治療獲益，有望提高患者的生活質(zhì)量、延長(zhǎng)生存時(shí)間。