林 敏 綜述，農(nóng)天雷 審校

(廣西柳州市柳鐵中心醫(yī)院，廣西 柳州 545007)

人附睪蛋白4(human epididymis protein 4，HE4) 是近年推向臨床的新興腫瘤標(biāo)記物之一，它主要分布于正常生殖系統(tǒng)上皮，如附睪上皮、輸精管上皮、輸卵管上皮、曲細(xì)精管上皮和子宮內(nèi)膜等。在正常組織和良性腫瘤中，HE4濃度很低，但在惡性腫瘤中，尤其在卵巢漿液性癌患者體內(nèi)，HE4濃度很高，肺腺癌患者次之，而結(jié)腸癌、胃癌、肝癌、前列腺癌患者體內(nèi)的HE4則低濃度呈現(xiàn)?，F(xiàn)對HE4的結(jié)構(gòu)、表達(dá)及其在卵巢癌和肺癌的診斷、療效評估、預(yù)后監(jiān)測等方面近年的研究進(jìn)展做一綜述。

1 HE4的結(jié)構(gòu)、表達(dá)及功能

HE4基因位于染色體20q12-13.1上,長度為12kb左右，由5個外顯子和4個內(nèi)含子組成。HE4最早是由Kirchhoff等在人附睪上皮細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的,最初被認(rèn)為是附睪特有的、與精子成熟有關(guān)的蛋白質(zhì)[1]。其與細(xì)胞外蛋白酶抑制劑有很高的同源性，富含半胱氨酸，是一種小分子的酸性多肽。

HE4并非腫瘤特異性蛋白，在人體正常組織限制性表達(dá)，Galgano等研究發(fā)現(xiàn)，在正常人體組織中，如附睪、呼吸道上皮細(xì)胞，HE4呈現(xiàn)較高水平表達(dá)，但在卵巢表面上皮細(xì)胞中則為限制性表達(dá)[2]。而在腫瘤組織中，尤其是在卵巢漿液性癌中，HE4表達(dá)很高，其次是肺腺癌、乳腺癌、胰腺癌、移行細(xì)胞癌。Drapkin等在研究中也發(fā)現(xiàn)，HE4在卵巢惡性腫瘤細(xì)胞中呈現(xiàn)高表達(dá)[3]。

卵巢癌患者體內(nèi)的HE4升高可能是機體的一種防御反應(yīng)，Kong等在研究中發(fā)現(xiàn)[4]，在上皮性卵巢癌的進(jìn)程中，HE4可以抑制細(xì)胞增殖，從而對機體起到保護(hù)作用。Gao等將HE4 基因重組入卵巢癌細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)HE4能明顯促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡和黏附[5]。在體外試驗中，HE4能明顯抑制腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和浸潤；在體內(nèi)實驗中，HE4能明顯抑制腫塊的形成。Lu等研究發(fā)現(xiàn)，HE4的表達(dá)、腫瘤細(xì)胞的黏附、遷移及腫瘤的生長可能與EGFR-MAPK信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)，這在分子水平上為HE4的作用提供了有力的證據(jù)[6]。以上研究的結(jié)果均證明了HE4具有作為腫瘤標(biāo)志物的前提條件。

2 HE4在卵巢癌診療中的應(yīng)用

正常生理情況下，HE4在人體中呈現(xiàn)限制性表達(dá)，但在漿液性卵巢癌患者的血清中，HE4有高達(dá)90%甚至更高的表達(dá)，因此，HE4可用于漿液性卵巢癌的早期診斷、鑒別、治療監(jiān)測及預(yù)后評估。Schummer等用基因芯片的方法對卵巢癌基因進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)卵巢癌組織中HE4的表達(dá)與正常卵巢組織相比有明顯升高，故提出HE4有作為一種有價值的卵巢癌標(biāo)志物的可能性[7]。之后多個研究表明，HE4在上皮性卵巢癌，尤其是漿液性和子宮內(nèi)膜樣卵巢癌中的陽性率高于90%，透明細(xì)胞癌低于50%、黏液性癌低于10%[8-11]。HE4濃度與卵巢癌程度有關(guān)，如濃度高一般為晚期，提示手術(shù)腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)效果不好。有研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)卵巢癌患者血清中HE4的水平高于600 pmol/L時，腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)能達(dá)到滿意效果的可能性較小，HE4預(yù)測不滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)的敏感性為77%、特異性為32%[12]。

HE4水平變化與疾病進(jìn)展有關(guān)，若HE4指標(biāo)明顯升高，說明疾病有進(jìn)展。Havrilesky等[13]檢測了200例卵巢癌患者血清中的HE4水平，其中Ⅰ、Ⅱ期共133例，Ⅲ期67例，發(fā)現(xiàn)Ⅰ、Ⅱ期患者HE4的敏感性為82.7%，Ⅲ期敏感性為92.5%，特異性為86.3%。就單一標(biāo)志物而言，CA125是卵巢上皮性類癌的相關(guān)抗原，正常情況下低水平表達(dá)，當(dāng)卵巢組織發(fā)生惡性病變時，CA125會明顯升高，診斷有較高的敏感性，但是一些婦科良性疾病發(fā)生時，CA125也會升高；與CA125相比，HE4的敏感性更高、特異性更強，尤其是在疾病初期無癥狀表現(xiàn)的階段，HE4可為疾病的初期診斷提供幫助。就聯(lián)合標(biāo)志物而言，HE4與CA125聯(lián)合檢測可顯著提高陰性預(yù)測值和診斷的準(zhǔn)確率，對卵巢癌的診斷更有價值。

HE4可以反映手術(shù)效果。有研究發(fā)現(xiàn)，絕大部分患者術(shù)后HE4水平都有不同程度的下降，若術(shù)后隨訪中發(fā)現(xiàn)患者HE4水平下降后再上升，則提示腫瘤可能復(fù)發(fā)。Anastasi等通過連續(xù)20個月對8例患者的血清HE4和CA125的監(jiān)測，發(fā)現(xiàn)有5例患者HE4的升高比CA125提前了5～8個月，結(jié)果提示HE4是卵巢癌患者術(shù)后隨訪的預(yù)后指標(biāo)，能較早發(fā)現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的跡象[14]；Braicu EI等的研究則進(jìn)一步證實了，HE4可作為上皮性卵巢癌的手術(shù)效果和患者總生存期的預(yù)測指標(biāo)[15]。

HE4是反映化療效果及腫瘤復(fù)發(fā)的標(biāo)志物之一。HE4水平升高，表示疾病有進(jìn)展，如果水平降低，則說明疾病在緩解，治療產(chǎn)生效果。化療耐藥是上皮性卵巢癌患者治療過程的一個難題，有研究顯示腫瘤化療耐藥對患者治療的反應(yīng)和生存的影響都與HE4的血清水平相關(guān)[16]。研究發(fā)現(xiàn)，血清HE4可用于卵巢癌對鉑類藥物的敏感性的預(yù)測，使用鉑類藥物化療3個療程后，血清HE4水平未降至70 pmol/L以下的患者，提示存在鉑類藥物耐藥的可能。血清HE4在預(yù)測鉑類藥物耐藥上的表現(xiàn)優(yōu)于CA125[17]；有研究顯示HE4是術(shù)后前6個月復(fù)發(fā)風(fēng)險評估工具中較為敏感的指標(biāo)[18]；當(dāng)卵巢癌復(fù)發(fā)時，血清HE4水平比CA125提前3 個月升高，可做為預(yù)測卵巢癌復(fù)發(fā)的標(biāo)志物[19]。

利用HE4聯(lián)合CA125計算ROMA指數(shù)(惡性風(fēng)險計算方法)，可以對女性盆腔腫塊的上皮性卵巢癌進(jìn)行風(fēng)險分級。ROMA模型是由Moore等在2008年首次提出[20]，通過定量檢測血清HE4和CA125的水平，并與絕經(jīng)狀態(tài)結(jié)合起來，通過科學(xué)的統(tǒng)計計算，用于預(yù)測圍絕經(jīng)期女性患卵巢癌的風(fēng)險。ROMA指數(shù)于2011年通過了FDA的批準(zhǔn)，用于臨床卵巢癌的風(fēng)險評估[21]。Wei等報道，采用ROMA指數(shù)預(yù)測卵巢癌風(fēng)險的敏感性優(yōu)于HE4和CA125單項，特異性低于HE4但高于CA125[22]。HE4與CA125聯(lián)合檢測及ROMA的應(yīng)用對于絕經(jīng)后婦女盆腔包塊良性、惡性腫瘤的診斷具有良好的敏感性及特異性。國內(nèi)多項研究也表明，ROMA 能成功預(yù)測盆腔包塊患者患上卵巢癌的風(fēng)險大小，且有助于卵巢癌的及早發(fā)現(xiàn)與診斷，對卵巢癌患者的治療、預(yù)后及復(fù)發(fā)監(jiān)測都有臨床價值[23-26]。

3 HE4在肺癌診療中的應(yīng)用

近年來，肺癌的發(fā)病率和死亡率逐年遞增，目前肺癌的診斷方法主要為影像學(xué)、病理學(xué)和血清腫瘤標(biāo)志物的檢測。用于檢測肺癌的腫瘤標(biāo)志物，如癌胚抗原、糖類抗原CA153、胃泌素前體、細(xì)胞角蛋白片段19、神經(jīng)元特異性烯醇化酶等均已廣泛投入臨床應(yīng)用，但這些腫瘤標(biāo)志物的單項檢測敏感性不高，多采用聯(lián)合檢測的方法以提高其檢出率。因此，積極尋找敏感性和特異性相對較高的腫瘤標(biāo)志物是目前提高肺癌早期診斷成功率需要解決的問題。

HE4可作為肺癌的腫瘤標(biāo)志物之一。Galgano等研究發(fā)現(xiàn)，HE4除了在卵巢癌患者血清中高表達(dá)外，還在肺腺癌患者血清呈中高水平表達(dá)[27]；Bingle L等認(rèn)為肺癌的發(fā)生與HE4的表達(dá)有一定的相關(guān)性，腺肺癌患者體內(nèi)HE4表達(dá)水平較高，而肺鱗癌患者血清中很少表達(dá)[28]；Hertlein等的研究表明，HE4在男性肺癌患者血清中高表達(dá)[29]。國內(nèi)學(xué)者張平等研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者尤其是Ⅰ～Ⅱ期肺癌患者血清中的HE4水平顯著高于肺炎患者及健康體檢者。Ⅲ～Ⅳ期非小細(xì)胞肺癌患者血清中的HE4水平高于I～Ⅱ期非小細(xì)胞肺癌患者，ROC曲線分析，HE4和CYFRA21-1聯(lián)合檢測的敏感性顯著高于任一單項檢測的敏感性。

近年來的多項研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HE4除可作為肺癌的輔助診斷標(biāo)志物外，其在肺癌患者的預(yù)后判斷、療效評估等方面也有良好的應(yīng)用價值[30]。Liu等研究發(fā)現(xiàn)，肺癌患者血清中HE4的水平與肺癌生存率呈正相關(guān)，血清HE4高水平表達(dá)的肺癌患者的3年生存率明顯低于相應(yīng)低水平患者[31]；Yamashita等的研究顯示肺腺癌組織中HE4的表達(dá)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況相關(guān)，可作為一項獨立標(biāo)志物用于肺腺癌患者的預(yù)后判斷[32]；Wang等在研究中也發(fā)現(xiàn)肺癌患者血清中HE4的表達(dá)水平與肺癌患者預(yù)后不良呈正相關(guān)，可作為肺癌患者預(yù)后的評價指標(biāo)[33]。

4 展望

HE4作為婦科腫瘤標(biāo)志物，在卵巢癌、子宮內(nèi)膜異位癥及其他惡性腫瘤的臨床診斷等方面發(fā)揮了重要的作用。目前，HE4應(yīng)用于卵巢癌的早期診斷,其治療效果評價及早期復(fù)發(fā)監(jiān)測方面，隨著對HE4研究的深入，ROMA指數(shù)的臨床應(yīng)用，可能在臨床應(yīng)用上發(fā)揮更加重要的作用，會給廣大女性帶來更多益處。HE4還可作為肺癌的腫瘤標(biāo)志物，國內(nèi)外大量研究表明，HE4可作為肺癌的早期診斷與預(yù)后因子。

HE4作為新興的腫瘤標(biāo)志物，正引起多方的關(guān)注，相信隨著對HE4研究的深入，會進(jìn)一步明確HE4在腫瘤的診斷及療效評估等方面的作用。