臧文秀，陳 宇，陳 鵬，曹 旋 （.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院心血管內(nèi)科，吉林 長(zhǎng)春 00；.一汽總醫(yī)院，吉林大學(xué)第四醫(yī)院，吉林 長(zhǎng)春 00；.長(zhǎng)沙市第四醫(yī)院，湖南 長(zhǎng)沙 40006）

近年來(lái)隨著人們生活方式的改變，環(huán)境污染的加重，冠心病發(fā)病率逐年增高，但其發(fā)病機(jī)制尚不完全明確。炎性反應(yīng)與氧化應(yīng)激可能與血管的內(nèi)皮損傷存在著一定的聯(lián)系，在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展中起到了一定的作用。相關(guān)調(diào)查研究表明：較高濃度PM2.5下，心肌缺血后，活性氧（ROS）能夠與不飽和脂質(zhì)反應(yīng)并引發(fā)細(xì)胞膜脂質(zhì)過(guò)氧化的持續(xù)連鎖氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而引起氧化應(yīng)激因子濃度的上調(diào)，如HO-1、SOD、HQO-1等，在保護(hù)動(dòng)脈粥樣硬化的形成中起著重要作用。

1 PM2.5的定義

PM2.5是指大氣中空氣動(dòng)力學(xué)當(dāng)量直徑≤2.5μm的顆粒物，也稱(chēng)為可入肺顆粒物。PM2.5可以由硫和氮的氧化物轉(zhuǎn)化而成，而這些氣體污染物往往是人類(lèi)對(duì)化石燃料（煤、石油等）和垃圾的燃燒造成的。細(xì)顆粒物（PM2.5）進(jìn)入人體到肺泡后，直接影響肺的通氣功能，使機(jī)體容易處在缺氧狀態(tài)，對(duì)人體多臟器及系統(tǒng)造成嚴(yán)重的損傷，從而使心肌細(xì)胞缺血缺氧而致動(dòng)脈粥樣硬化。根據(jù)PM2.5檢測(cè)網(wǎng)的空氣質(zhì)量新標(biāo)準(zhǔn)，24小時(shí)PM2.5平均值標(biāo)準(zhǔn)值在0～35之間，空氣質(zhì)量為優(yōu)；在35～75之間空氣質(zhì)量為良；75～115之間為輕度污染’在115～150之間為中度污染；在150～250之間為重度污染；＞250及以上為嚴(yán)重污染。雖然PM2.5只是地球大氣成分中含量很少的組分，但它對(duì)空氣質(zhì)量和能見(jiàn)度等有重要的影響，嚴(yán)重影響了人類(lèi)的身體健康，必須引起高度重視。

2 動(dòng)脈粥樣硬化的定義及發(fā)病機(jī)制

冠心病是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病的簡(jiǎn)稱(chēng)，是一種多種因素作用于不同環(huán)節(jié)所致的疾病，現(xiàn)有研究表明，性別、年齡、吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病、肥胖及家族史等是其致病的主要的危險(xiǎn)因素。動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病是全球發(fā)病和死亡的主要原因［1］，子內(nèi)皮中氧化低密度脂蛋白（ox-LDL）的沉積是動(dòng)脈粥樣硬化形成的特征來(lái)源和引發(fā)劑［2］。有調(diào)查數(shù)據(jù)顯示，動(dòng)脈粥樣硬化作為一種慢性炎性疾病，其基本機(jī)制是氧化還原不平衡，使處于氧化還原狀態(tài)的血管壁細(xì)胞，細(xì)胞因子和黏附分子的差異表達(dá)的差異最終導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的形成，這可能是動(dòng)脈粥樣硬化形成中早期的重要事件［3］。單核細(xì)胞和淋巴細(xì)胞黏附分子表達(dá)增加，移入內(nèi)膜下成為巨噬細(xì)胞，氧化LDL-C形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷。氧化修飾脂蛋白的巨噬細(xì)胞分泌很多生長(zhǎng)因子和促炎介質(zhì)，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成及炎性反應(yīng)的發(fā)生。

3 PM2.5與冠心病的流行病學(xué)研究

在20世紀(jì)30年代，流行病學(xué)第一次研究了高水平的空氣污染物和心血管疾病之間的關(guān)系。研究表明，當(dāng)空氣中PM2.5的濃度長(zhǎng)期高于10μg／m2，心肺疾病帶來(lái)的死亡風(fēng)險(xiǎn)上升6%［4］。另有流行病學(xué)研究證實(shí)，PM2.5與心血管疾病的發(fā)病率和死亡率的增加有著密切關(guān)系。在短期內(nèi)增加空氣污染，一天的時(shí)間內(nèi)，可能會(huì)導(dǎo)致心肌梗死，并加劇心臟衰竭，導(dǎo)致死亡［5］。Huang，F(xiàn)等在2013年華東煙霧對(duì)中國(guó)上海冠心病門(mén)診影響的研究中表明，與上海同期相比，CHD門(mén)診訪問(wèn)量增加了 17%（95%CI：4%，28%）［6］。類(lèi)似的研究結(jié)果也表明，霾日的急性心血管疾病日常發(fā)生率高于非霾日，急性心血管疾病與霾天數(shù)呈正相關(guān)［7］。進(jìn)一步估計(jì)調(diào)查了廣州短期暴露于霾和空氣污染與入院相關(guān)的情況，在中國(guó)廣州發(fā)生陰霾事件時(shí)，心血管疾病每日住院率增加了11%（95%CI：4%，19%）［8］。流行病學(xué)證據(jù)顯示，空氣污染與女性和男性呼吸系統(tǒng)健康之間存在著不同的關(guān)聯(lián)。更多的研究報(bào)告表明，女性和女孩之間的影響力比男性和男孩都強(qiáng)［9］。Dai，J等在研究2006年到2011年對(duì)中國(guó)上海的空氣污染與日常OHCDs（院內(nèi)冠心病死亡）的關(guān)系中得出結(jié)論，PM10、PM2.5增加使OHCD死亡率分別上升了0.49%，0.68%［10］。大量研究表明，短期和長(zhǎng)期暴露于PM2.5下，與人類(lèi)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化程度之間存在著必要的關(guān)系。

4 PM2.5引起心血管疾病的機(jī)制

PM2.5引起心血管不良事件的可能機(jī)制包括：①誘發(fā)全身性炎癥和氧化應(yīng)激，導(dǎo)致炎性反應(yīng)水平升高，如C-反應(yīng)蛋白、促血栓形成和炎性細(xì)胞因子的水平增高。PM2.5顆粒優(yōu)先到達(dá)肺泡，隨后引起一系列生理和病理反應(yīng)，纖維蛋白原在肺泡表面的分泌和炎性細(xì)胞的增量積累和通過(guò)高濃度PM2.5增強(qiáng)，誘導(dǎo)局部肺部發(fā)生炎性反應(yīng)。最精細(xì)的成分（特別是超細(xì)顆粒），可以轉(zhuǎn)運(yùn)到血液循環(huán)系統(tǒng)和心肌細(xì)胞中，直接損傷內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致全身多臟器炎性反應(yīng)［11］。曾有幾位作者認(rèn)為，血漿纖維蛋白原濃度的增加部分介導(dǎo)了CVD的風(fēng)險(xiǎn)。纖維蛋白原是血漿黏度和CHD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素和重要決定因素［12］，這可能是由于空氣污染引起的炎性反應(yīng)。PM2.5暴露后，氧化應(yīng)激啟動(dòng)了一系列的細(xì)胞反應(yīng)，包括激活轉(zhuǎn)錄因子和炎性介質(zhì)的釋放，最終導(dǎo)致細(xì)胞損傷或細(xì)胞凋亡［15］。②直接轉(zhuǎn)運(yùn)到血液中，導(dǎo)致血液黏度增加，血栓形成，斑塊侵蝕，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的破裂和加速；在急性和慢性暴露于PM2.5中，已經(jīng)觀察到增加的氧化膽固醇衍生物，例如7-酮膽固醇，可與炎性細(xì)胞因子和二次衍生自PM2.5誘導(dǎo)的血管炎性生長(zhǎng)因子相互作用，并促進(jìn)動(dòng)脈斑塊形成［11］。PM2.5可以通過(guò)上調(diào)清除劑受體（如CD36）來(lái)促進(jìn)單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞的吞噬，導(dǎo)致泡沫細(xì)胞的形成增多，隨后泡沫細(xì)胞從循環(huán)中流動(dòng)到血管壁經(jīng)由toll樣受體4機(jī)制轉(zhuǎn)移到血管內(nèi)皮細(xì)胞，從而致其損傷。③另外，PM2.5可以使心臟自主神經(jīng)系統(tǒng)失調(diào)，如心率加快和心率變異性的降低，甚至最終導(dǎo)致心律失常和心臟驟停。通過(guò)增加基礎(chǔ)心率或動(dòng)脈血壓來(lái)增加心臟的氧需求［14］，心率變異性降低通常被視為心臟自主神經(jīng)功能障礙的標(biāo)志物［13］。然而，這些機(jī)制尚未完全明確，但是大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為細(xì)顆粒物導(dǎo)致機(jī)體炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)可能是其始動(dòng)機(jī)制。且已有大量實(shí)驗(yàn)研究證實(shí)，PM2.5可誘導(dǎo)個(gè)體血清氧化應(yīng)激因子濃度的上調(diào)，如HO-1、SOD、HQO-1等，而這些因子保護(hù)粥樣斑塊的穩(wěn)定性、抑制血栓形成從而防止動(dòng)脈粥樣硬化的形成等作用。

5 氧化應(yīng)激的概念及影響因素

氧化應(yīng)激狀態(tài)是指其中自由基或活性氧／氮物質(zhì)（例如O2-、HM2O2、ONOO-）的水平高于正常水平，從而產(chǎn)生對(duì)機(jī)體許多不利的生物學(xué)效應(yīng)（例如脂質(zhì)／蛋白質(zhì)／脫氧核糖核酸［DNA］氧化），引發(fā)促炎級(jí)聯(lián)［16］。正常情況下，ROS在體內(nèi)不斷產(chǎn)生，調(diào)節(jié)其體內(nèi)抗氧化酶處于一定的水平，如超氧化物歧化酶（SOD）、過(guò)氧化氫酶（GSH-Px）或抗氧化劑（如谷胱甘肽）。在一定的外界因素影響下，如紫外線（UV）輻射、化學(xué)品、炎性因子，可導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)ROS產(chǎn)生增加。過(guò)量的ROS的產(chǎn)生，超過(guò)了抗氧化酶和抗氧化劑的緩沖能力，提示平衡朝向更氧化狀態(tài)［17］。ROS和NO在病理生理?xiàng)l件下，反應(yīng)產(chǎn)生有毒的活性氮，特別是三氧化二砷和過(guò)氧亞硝基陰離子（ONOO-），并導(dǎo)致細(xì)胞成分（蛋白質(zhì)）、染色體改變、蛋白質(zhì)硝化、脂質(zhì)過(guò)氧化及廣泛DNA損傷和DNA鏈斷裂，隨后導(dǎo)致細(xì)胞功能障礙和細(xì)胞死亡［18］?；A(chǔ)條件下心臟自由基生成低，它通常是生理?xiàng)l件下線粒體電子傳遞鏈（電子）的電子泄漏的結(jié)果。缺血再灌注過(guò)程中，活性氧明顯增加，來(lái)源于線粒體電子傳遞的損失和解偶聯(lián)［19］。

6 氧化應(yīng)激反應(yīng)與冠心病的流行病學(xué)研究

Zhang ZH等在對(duì)110例行冠脈造影術(shù)的冠心病患者的斑塊形態(tài)學(xué)分析中，得出氧化應(yīng)激除了細(xì)胞毒性作用，還可影響細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)系統(tǒng)，細(xì)胞內(nèi)氧化應(yīng)激信號(hào)選擇性誘導(dǎo)炎性反應(yīng)相關(guān)基因表達(dá)（如MAPK信號(hào)途徑），通過(guò)誘導(dǎo)甚至加劇炎性反應(yīng)，或與炎癥因子相互作用，從而導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈斑塊的破裂，從而增加了ACS及UA的發(fā)病率［20］。由此可見(jiàn)氧化應(yīng)激反應(yīng)可通過(guò)一系列的途徑影響著動(dòng)脈硬化的形成與發(fā)展。

7 HO－1與動(dòng)脈粥樣硬化

血紅素-HI系統(tǒng)是內(nèi)皮細(xì)胞完整性和氧化應(yīng)激的調(diào)節(jié)因子［21］，是內(nèi)源性一氧化碳（CO）的限速酶，其將血紅素降解成一氧化碳，膽紅素和鐵［22］。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床試驗(yàn)證實(shí)，HO-1酶在各種組織和細(xì)胞中表達(dá)，包括動(dòng)脈粥樣硬化病變和血管平滑肌細(xì)胞。血管內(nèi)HO-1抑制血栓形成，HO-1在體外抑制血管平滑肌細(xì)胞增殖［23］。HO-1作為抗氧化損傷的細(xì)胞，其保護(hù)防御機(jī)制是通過(guò)膽紅素及其代謝物膽紅素的抗氧化活性，CO的抗感染、抗纖維蛋白溶解和血管擴(kuò)張作用［24］。膽紅素是作為一種有效的自由基清除劑，抑制還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸（NADPH）氧化酶活性［25］。由于膽紅素降低氧化應(yīng)激，高膽紅素水平與低密度脂蛋白氧化的風(fēng)險(xiǎn)降低有關(guān)，并且阻礙了CAD［21］。最近的實(shí)驗(yàn)證據(jù)表明，HO-1增產(chǎn)提供細(xì)胞保護(hù)缺血／再灌注引起的氧化損傷或使用過(guò)氧化氫（H2O2）。其中最重要的下游靶激酶磷酸肌醇3-kinase（PI3K），是一個(gè)重要的信號(hào)分子激活抗凋亡劑，而細(xì)胞外signal-regulated激酶（erk）調(diào)解的另一個(gè)重要信號(hào)通路參與抗凋亡作用。一些研究報(bào)道，HO-1提供防止各種形式的壓力通過(guò)PI3K／Akt的激活或ERK1／2信號(hào)通路從而抑制血栓形成［26］，由此可見(jiàn)，HO-1通過(guò)多種途徑抑制血栓形成，防止動(dòng)脈粥樣硬化。

8 SOD與血管舒張

動(dòng)脈粥樣硬化是冠狀動(dòng)脈心臟病最常見(jiàn)的病理過(guò)程，代表著以?xún)?nèi)皮功能障礙和斑塊破裂為特征的高度氧化應(yīng)激狀態(tài)［27］。由活性氧介導(dǎo)的氧化應(yīng)激在動(dòng)脈硬化的發(fā)展中起著重要的作用［28］，過(guò)度的ROS產(chǎn)生被認(rèn)為是心肌IRI中的關(guān)鍵主要事件［29］。

SOD已被提出參與抑制動(dòng)脈粥樣硬化主要是抑制活性氧引起的改變，從而促進(jìn)內(nèi)皮依賴(lài)性血管舒張，抑制白細(xì)胞黏附到血管內(nèi)皮，并改變血管細(xì)胞反應(yīng)。SOD在NO生物利用度方面非常重要。NO誘導(dǎo)的血管松弛與血壓調(diào)節(jié)有關(guān)。SOD調(diào)節(jié)血管舒張、血管收縮、血管重塑、心臟肥大和交感神經(jīng)活動(dòng)的神經(jīng)元控制從而調(diào)節(jié)血壓［30］。室旁核（PVN）中的血管緊張素II型1a受體（AT1aR）參與交感神經(jīng)過(guò)度驅(qū)動(dòng)和高血壓［31］。SOD增強(qiáng)了對(duì)神經(jīng)節(jié)阻滯，心臟交感神經(jīng)活動(dòng)和心臟交感神經(jīng)傳入反射的血壓反應(yīng)，阻止了血漿去甲腎上腺素水平升高，從而起到調(diào)節(jié)血壓的作用［32］。

9 NQO－1與細(xì)胞抗氧化

已有研究表明NQO-1在心血管細(xì)胞中高表達(dá)，包括大鼠主動(dòng)脈平滑肌A10和心臟的心肌細(xì)胞，以及正常人主動(dòng)脈平滑肌細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，能夠清除心血管細(xì)胞中的超氧陰離子（O-2）［33］，誘導(dǎo)NQO-1表達(dá)起著重要的作用，作為一個(gè)潛在的O-2清道夫，在抑制氧化應(yīng)激和在動(dòng)脈粥樣硬化和再狹窄中有著直接抗氧化作用［34］。NQO-1是一種普遍存在的黃素蛋白，功能作為一種抗氧化劑，酶和外源性解毒劑。NQO-1催化醌氫醌，一二電子還原，因此，防止自由基的形成［35］。另一方面，NQO-1也被普遍認(rèn)為是一種多功能氧化酶參與對(duì)電氧化醌代謝外源性細(xì)胞防御，NQO-1提供細(xì)胞保護(hù)自由基損傷、氧化應(yīng)激作用［36］。有研究表明，NQO-1抑制動(dòng)脈粥樣硬化主要是通過(guò)調(diào)節(jié)Nrf2（核因子NF-E2相關(guān)因子2），在正常氧化條件下，Nrf2是位于細(xì)胞質(zhì)中，綁定到Kelch-like相關(guān)蛋白1（KEAP1），從而抑制Nrf2的核易位。在回應(yīng)氧化應(yīng)激，Nrf2釋放轉(zhuǎn)位到細(xì)胞核，并激活上述基因的表達(dá)，發(fā)揮抗氧化保護(hù)作用［37］。據(jù)有關(guān)報(bào)道，抗氧化蛋白基因的表達(dá)是通過(guò)轉(zhuǎn)錄因子Nrf2活化調(diào)節(jié)，并進(jìn)一步上調(diào)Nrf2及其靶基因，并最終引發(fā)NQO1激活各種抗氧化酶從而防止動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展［38］。

10 現(xiàn)狀與展望

雖然空氣污染導(dǎo)致心血管疾病的患者病情急性加重的病理生理機(jī)制尚不能完全解釋?zhuān)缪仔苑磻?yīng)是由多個(gè)人體暴露研究于空氣污染引起的，但是不確定是否氧化應(yīng)激是由顆粒引起的炎性反應(yīng)介導(dǎo)的，是否是炎性反應(yīng)加劇了氧化應(yīng)激反應(yīng)；雖然從細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的結(jié)果表明，氧化應(yīng)激參與其發(fā)病機(jī)制，人類(lèi)暴露于環(huán)境顆粒物和氧化應(yīng)激以及冠心病之間的關(guān)系的證據(jù)仍然缺乏，這種缺乏部分來(lái)自測(cè)量人體暴露于環(huán)境污染物濃度和評(píng)估對(duì)健康產(chǎn)生的影響［39］，但隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展及大量相關(guān)的人體及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)，此項(xiàng)理論會(huì)逐漸被人所證實(shí)，從而進(jìn)一步了解PM2.5致心血管疾病的機(jī)制，從而防治冠心病，減少空氣污染天氣下冠心病的發(fā)病率。

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