譚少珍

Graves病是常見(jiàn)的器官特異性自身免疫性疾病，患病率高，口服抗甲狀腺藥物是治療Graves病的主要手段，由于甲亢復(fù)發(fā)率高，許多患者需要長(zhǎng)期服用抗甲亢藥物，因此藥物的副作用備受關(guān)注。1992年首次報(bào)道丙硫氧嘧啶(Propylthiouracil，PTU) 引起的抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體(Anti-Neutrophil Cytoplasmic Antibody，ANCA)相關(guān)性血管炎(ANCV-Associated Vasculitis,AAV)。近年不少的臨床研究發(fā)現(xiàn)在PTU抗甲狀腺治療的Graves病人甲亢時(shí)出現(xiàn)ANCA (+)，部分患者更發(fā)展為嚴(yán)重的AAV[1-4]，AAV作為多發(fā)性微血管炎(MPA)的一種,可引起多器官功能損害。隨著不良事件報(bào)道的相繼報(bào)道，AAV作為抗甲狀腺藥物的不良反應(yīng)越來(lái)越受到重視。

1 流行病學(xué)

1.1 發(fā)生率

在以往的相關(guān)報(bào)道中發(fā)現(xiàn)，服用硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物尤其是PTU的患者出現(xiàn)ANCA (+)的比例很高，PTU所致的AAV 的比例是甲硫咪唑的近40倍，國(guó)外研究報(bào)道有從4.1%到64.0%，平均為20%左右，我國(guó)郭曉蕙教授[5]報(bào)道為26.7%，比例相當(dāng)高。丙基硫氧嘧啶可誘導(dǎo)抗中性粒細(xì)胞胞質(zhì)抗體(ANCA)的產(chǎn)生，抗體陽(yáng)性者可以沒(méi)有癥狀，但是部分患者可導(dǎo)致嚴(yán)重的血管炎，以往報(bào)道服用PTU后出現(xiàn)ANCA陽(yáng)性患者中，約1/3的患者有明顯的血管炎表現(xiàn)[5-8]。

1.2 危險(xiǎn)因素

長(zhǎng)期使用PTU等抗甲亢藥物是誘發(fā)AAV的危險(xiǎn)因素, 服用PTU患者血清出現(xiàn)ANCA陽(yáng)性的概率與用藥的劑量和時(shí)間呈正相關(guān), 有研究報(bào)道長(zhǎng)時(shí)間服用PTU的患者ANCA陽(yáng)性的可能性遠(yuǎn)遠(yuǎn)大于短期患者,還有報(bào)道發(fā)現(xiàn)服用PTU42～48個(gè)月的患者容易出現(xiàn)AAV，而僅出現(xiàn)ANCA陽(yáng)性但無(wú)血管炎臨床表現(xiàn)的中位時(shí)間是24個(gè)月，但還是有短期使用發(fā)生的，然而目前研究并沒(méi)有發(fā)現(xiàn)明確的致病劑量的閾值。

硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物引起的AAV與原發(fā)性小血管炎臨床表現(xiàn)并不完全相同，而表現(xiàn)為：①主要見(jiàn)于Graves病患者的治療中，尤其女性；②雖然在一些Graves病人中抗MPO-ANCA的發(fā)展與服用硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物治療有關(guān)，但是只有少數(shù)患者發(fā)展為典型的臨床血管炎。

2 發(fā)生機(jī)制

近10年來(lái)一直不乏對(duì)硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物引起的AAV的機(jī)制研究。目前比較公認(rèn)的機(jī)理是PTU 可在中性粒細(xì)胞中聚集，并成為MPO 的酶反應(yīng)底物，作為一種半抗原和中性粒細(xì)胞內(nèi)多種胞質(zhì)抗原和核抗原相結(jié)合，可能修飾或改變了MPO 的構(gòu)型，導(dǎo)致抗原性的改變，從而活化B 細(xì)胞產(chǎn)生相應(yīng)的自身抗體[9-12]。但是這種理論仍不能解釋硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物通常只在少數(shù)人群中引起的MPO-ANCA(+)的機(jī)制。從以往的病例報(bào)告資料來(lái)看，發(fā)病女性多見(jiàn)。因此，硫脲類(lèi)抗甲狀腺藥物被認(rèn)為是在特殊環(huán)境下特殊人群中導(dǎo)致ANCA (+)或短暫性血管炎的因素，遺傳因素即基因易感性可能在其中起相當(dāng)大的作用。

抗甲狀腺藥物引起的AAV基因易感性目前未見(jiàn)報(bào)道，但是免疫相關(guān)的遺傳因素與原發(fā)性小血管炎發(fā)病機(jī)制的密切關(guān)聯(lián)已經(jīng)有很多的報(bào)道。大量的研究集中于參與患者免疫反應(yīng)或目標(biāo)和抗原(細(xì)胞內(nèi)或細(xì)胞表面PR3和MPO)的表達(dá)相關(guān)的基因上。其中包括：

①HLA(人白細(xì)胞抗原)簇的基因表達(dá)異?；蚧蚨鄳B(tài)性改變與MPA病理改變密切相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)在MPA中HLA-DR3表達(dá)減少，抑制抗原特異性的T細(xì)胞表達(dá)。還有研究發(fā)現(xiàn)HLA-DR4DQ7基因表達(dá)增加可引起ANCA短暫性表達(dá)陽(yáng)性和TNF-α合成增加。后續(xù)研究也發(fā)現(xiàn)在MPA中，HLA-DR13DR6抗原，HLA-DRB1*13，HLA-DQB1*0603等表達(dá)減少， HLA-DQw7，HLA-DR4DQ7，HLA-DRB1*0901表達(dá)增高，但是機(jī)制尚不清楚[13-16]。

②多種細(xì)胞因子，IL-10，IL-1β，IFN-α，TNF-α和TGF-β1等基因表達(dá)異?？赡芘cMPA有關(guān)，其中Bartfai等和Murakozy等[17-18]分別都發(fā)現(xiàn)在B細(xì)胞增殖和分化中起到重要作用的Th2型細(xì)胞因子IL-10在MPA患者中其基因多態(tài)性表達(dá)增加。

③2001年Gencik等報(bào)道白細(xì)胞粘附分子CD18外顯子11的基因多態(tài)性的A等位基因過(guò)度表達(dá)，增加多型核白細(xì)胞的粘附性，與MPO-AAV有關(guān)[19]；

④2002年Reynolds WF等[20]研究發(fā)現(xiàn)髓過(guò)氧化物酶(MPO)基因促進(jìn)子區(qū)域的基因多態(tài)性與MPO-ANCA相關(guān)性血管炎有關(guān)密切。

這些有關(guān)遺傳易感性的研究對(duì)尋找PTU等導(dǎo)致的AAV機(jī)理研究可能有提示作用。

3 臨床表現(xiàn)

PTU導(dǎo)致AAV，多為中青年女性，臨床表現(xiàn)輕重不一，可表現(xiàn)為非特異性的全身癥狀如發(fā)熱、皮疹、肌痛、關(guān)節(jié)痛等，也可累及單個(gè)或多個(gè)器官,腎臟是常見(jiàn)的受累器官。

有國(guó)內(nèi)報(bào)道的17例PTU導(dǎo)致的AAV腎臟受累率76．5%，肺部受累率41．2%。日本報(bào)道92例PTU相關(guān)血管炎，腎臟受累居首位，占38．2%，表現(xiàn)為血尿、蛋白尿；其次是肺部占19%，表現(xiàn)為咯血、呼吸困難；皮膚損害13．8%，關(guān)節(jié)痛13．1%。AAV腎損害臨床癥狀輕重不一，國(guó)內(nèi)報(bào)道一組15例PTU相關(guān)血管炎伴腎臟損害，均表現(xiàn)為血尿伴蛋白尿，47%有腎功能不全[1,3,5]。

4 實(shí)驗(yàn)室檢查

ANCA 是一種以中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞胞質(zhì)成分為靶抗原的自身抗體。檢測(cè)ANCA 的方法有：間接免疫熒光法(IIF)、放射免疫法(RIA)、酶聯(lián)免疫吸附法(ELISA)、流式細(xì)胞術(shù)分析法(FCM)和免疫印跡法。

最常用的是IIF 法，也是較好的初篩方法，被稱(chēng)為金標(biāo)準(zhǔn)法。缺點(diǎn)是如果患者體內(nèi)有抗核抗體會(huì)干擾此方法測(cè)定ANCA的結(jié)果。應(yīng)用免疫印跡法檢測(cè)ANCA，采用了純化的特異性抗原作包被，結(jié)果不受抗核抗體等其他自身抗體的干擾，可改善反應(yīng)的特異性；，結(jié)果容易判斷，有利于臨床監(jiān)測(cè)病情或療效，因此，有研究認(rèn)為聯(lián)合檢測(cè)能夠提高ANCA的檢出率。

IIF法檢測(cè)ANCA時(shí)，有2種熒光分布模型：胞質(zhì)型(C-ANCA)胞質(zhì)內(nèi)成大顆粒不均勻分布的熒光，核周型(p-ANCA)細(xì)胞核周?chē)尸F(xiàn)條狀分布。免疫印跡法檢測(cè)ANCA 時(shí)，試劑盒平行包被高度純化抗原的檢測(cè)膜條，軟件自動(dòng)判斷結(jié)果。

C-ANCA的靶抗原主要為蛋白酶3(PR3)；P-ANCA的靶抗原主要為髓過(guò)氧化物酶(MPO)。 PTU相關(guān)性血管炎多數(shù)表現(xiàn)為P-ANCA陽(yáng)性，個(gè)別患者可同時(shí)出現(xiàn)C-ANCA陽(yáng)性。 PTU誘發(fā)的小血管炎臨床表現(xiàn)與原發(fā)性AAV不同，原發(fā)性血管炎患者血清ANCA通常僅識(shí)別一種靶抗原如PR3或MPO,而PTU導(dǎo)致的血管炎患者的血清可識(shí)別多種靶抗原，除上述兩種外，還有白細(xì)胞彈性蛋白酶、組織蛋白酶、乳鐵蛋白酶和溶菌酶等，因此，如多種ANCA靶抗原陽(yáng)性，則藥物性AAV的可能大[15,21-23]。

另外，葉華等[3]報(bào)道，因藥物相關(guān)性血管炎患者抗MPO抗體識(shí)別的MPO分子的抗原決定簇較原發(fā)性血管炎局限，在PTU相關(guān)性血管炎組與原發(fā)性小血管炎組的抗MPO抗體親和力的比較中，藥物組顯著低于原發(fā)性小血管炎組。因此，盡管藥物導(dǎo)致的小血管炎的MPO抗體呈高滴度，但由于其MPO抗體的親和力較原發(fā)性血管炎低，故其活動(dòng)性及致病性相對(duì)較弱。高瑩等[4]的研究進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)，PTU引起的抗MPO抗體亞型分布與原發(fā)性血管炎并不一致，前者缺乏對(duì)中性粒細(xì)胞活化作用最強(qiáng)的IgG3型ANCA。

5 診斷

藥物引起的AAV沒(méi)有統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn),主要是排他性診斷：根據(jù)臨床癥狀、藥物使用史，排除其他原因引起的血管炎(感染、腫瘤和其他類(lèi)型血管炎等)，停用可疑藥物后病情迅速緩解，而血清ANCA陽(yáng)性者患病可能性大[24-25]。

6 治療

PTU-A AV的治療與其它類(lèi)型的原發(fā)性血管炎不同。抗甲亢藥物引起AAV的治療無(wú)統(tǒng)一的方案，主要根據(jù)患者病情的活動(dòng)度和嚴(yán)重程度進(jìn)行個(gè)體化治療[26-27]。

①一旦確診為AAV,停用抗甲亢藥物是最為關(guān)鍵的措施，即使是出現(xiàn)非特異性癥狀(發(fā)熱，關(guān)節(jié)痛，肌肉痛，皮疹等)情況下也應(yīng)該疑診，及時(shí)停藥。

②糖皮質(zhì)激素治療和免疫抑制劑的應(yīng)用。如果病變累及到腎臟成為進(jìn)展性腎小球腎炎或者累及肺部出現(xiàn)肺泡間質(zhì)出血，則需要甲基強(qiáng)的松靜脈沖擊治療或血漿置換和考慮使用免疫抑制劑(環(huán)磷酰胺等)。免疫抑制劑一般使用(7.0±3．3)個(gè)月，不超過(guò)1年，短于原發(fā)性AAV，一般不需要維持治療。通常根據(jù)病變累及臟器的嚴(yán)重程度而決定使用免疫抑制劑時(shí)間，而且一旦停用抗甲亢藥物，AAV即能逐漸緩解且往往不會(huì)復(fù)發(fā)，這點(diǎn)與原發(fā)性AAV明顯不同。

③PTU、MMT、卡比馬唑(CBZ)的結(jié)構(gòu)相似，雜環(huán)內(nèi)都含有硫代基團(tuán)，可引起交叉發(fā)應(yīng)，原則上不建議換用上述藥物治療甲亢，但是由于MMT 導(dǎo)致的AAV比較少見(jiàn)，所以也可密切觀察下謹(jǐn)慎換用。最好行核素治療或甲狀腺次全切除術(shù)，對(duì)于甲狀腺功能恢復(fù)正常的病例建議停藥隨訪。

7 PTU相關(guān)血管炎的預(yù)后

文獻(xiàn)報(bào)道PTU相關(guān)AAV預(yù)后好于原發(fā)性ANCA相關(guān)血管炎，藥物引起的AAV臨床表現(xiàn)與原發(fā)性血管炎相似，但前者病情輕于后者。此外前者累及腎臟者多見(jiàn)于年輕患者，蛋白尿程度輕，血清肌酐水平低，同時(shí)eGFR相對(duì)正常，腎臟活檢腎臟間質(zhì)纖維化和腎小管肥大發(fā)生率低，很少累及其他器官，預(yù)后較好,停用并使用免疫抑制劑后血管炎無(wú)復(fù)發(fā)。

另外有報(bào)道一組服用PTU后血清MPO-ANCA陽(yáng)性但無(wú)血管炎表現(xiàn)的患者長(zhǎng)期隨訪，發(fā)現(xiàn)停用PTU后血清ANCA可持續(xù)陽(yáng)性，但罕見(jiàn)血管炎發(fā)生。國(guó)內(nèi)一組15例PTU相關(guān)血管炎患者，平均隨訪55個(gè)月無(wú)復(fù)發(fā)。有報(bào)道肺部和腎臟受累的血管炎，僅在停用PTU后癥狀即緩解。但也有報(bào)道停用PTU，未給予免疫抑制劑干預(yù)，5個(gè)月后血管炎病情進(jìn)展,因此,PTU相關(guān)AAV的病程演變并不均一[26-27]。

隨著報(bào)道病例數(shù)的不斷增加，抗甲亢藥物特別是PTU誘發(fā)的AAV已經(jīng)不像過(guò)去報(bào)道的是一種很少見(jiàn)的疾病，在新的藥物說(shuō)明書(shū)上也有明確提示,需引起臨床醫(yī)生高度重視?？辜卓核幬镆鸬腁AV經(jīng)停用藥物和給予免疫抑制劑治療后臨床癥狀多能很快緩解，預(yù)后較原發(fā)性小血管炎好，早發(fā)現(xiàn)并及時(shí)停用抗甲亢藥物是改善預(yù)后的關(guān)鍵。因此，ANCA檢測(cè)有必要列為甲亢治療的隨訪常規(guī)。