杜瑞雪，李善姬，方今女

(1.延邊大學醫(yī)學院，吉林 延吉 133002;2.吉林醫(yī)藥學院公共衛(wèi)生學院，吉林 吉林 132013)

癌癥一直以來是人類難以攻克的難題。研究表明，與大蒜相比，黑蒜的有效成分含量增多，生物活性增強，具有更強的防癌抗癌作用[1]。黑蒜是普通大蒜經過高溫、高濕處理制得的大蒜的加工品。大蒜加熱處理過程使大蒜細胞內成分發(fā)生了一系列改變，尤其是糖類的羰基和氨基酸的氨基發(fā)生了美拉德反應，產生黑色素，大蒜顏色變成黑色[2]。本文將對就黑蒜的有效成分及其抗腫瘤作用進行綜述。

1 黑蒜抗癌的有效成分

大蒜中的抗癌作用成分研究最多的是大蒜素及含硫化合物。大蒜素是大蒜的細胞膜經破壞后，蒜氨酸和蒜氨酸酶反應生成。而黑蒜發(fā)酵中的成分變化則產生不一樣的生物活性。黑蒜中含有的生物活性化合物有酚類、黃酮類、丙酮酸、硫代硫酸鹽、S-烯丙基半胱氨酸(SAC)和S-烯丙基巰基半胱氨酸(SAMC)等[3]。黑蒜中的大蒜素經高溫發(fā)酵已發(fā)生轉化，增加了其他種類的含硫化合物的產生。SAC和SAMC是主要的水溶性含硫化合物，二烯丙基硫醚、二烯丙基二硫化物、二烯丙基三硫化物和二烯丙基四硫化物是脂溶性含硫化合物。發(fā)揮抗氧化作用和抗癌作用的主要成分有酚類、含硫化合物等。其中抗癌作用最重要的含硫化合物是SAC和SAMC[4]。除此以外，黑蒜加工過程使大蒜中的蛋白質轉化為氨基酸，進而促進人體吸收，這對提高人體免疫力、減輕疲勞程度、防癌抗癌有一定的作用[5]。另外黑蒜中的微量元素，如硒、鍺也對抗癌起到重要作用[6]。

2 流行病學研究

最近流行病學研究表明，大蒜對膽道癌、胃癌、結腸癌等都有一定降低發(fā)生風險的作用。在上海，攝入洋蔥、大蒜和蔥組成的大蒜食物組與膽囊癌呈負相關，即攝入抗炎食物可降低膽道癌發(fā)生的風險[7]。意大利的病例對照研究中，頻繁攝入洋蔥和大蒜等蔥屬食物可以降低胃癌發(fā)生風險[8]。韓國的調查研究發(fā)現,日常飲食中攝入大蒜同樣可以降低胃癌發(fā)生風險[9]。大蒜含有多種硫化物，包括二烯丙基三硫化物，具有抗癌活性。Meta分析發(fā)現，高、低和任何大蒜攝入都與胃癌的風險降低有關，高攝入量的風險降低最顯著，大蒜攝入似乎與胃癌風險降低有關[11]。在一項有5個前瞻性隊列的Meta分析中，大蒜或大蒜補充劑的消耗與降低結腸直腸癌風險不顯著相關[10]。所以大蒜降低癌癥風險攝入量以及抗癌的原理和機制還需要進一步高質量的實驗證據。

3 動物實驗研究

動物實驗顯示，黑蒜可以抑制小鼠胃癌、肝癌、結腸癌的生長率。有研究發(fā)現,黑蒜提取物能明顯抑制荷瘤小鼠腫瘤的生長[12]。進一步檢測小鼠內超氧化物歧化酶、谷胱甘肽過氧化物酶和白細胞介素-2，發(fā)現表達量增加，說明黑蒜抑制胃癌細胞生長和凋亡與其抗氧化性和免疫調節(jié)能力密切相關。將昆明小鼠移植H22肝癌細胞后，發(fā)現黑蒜水提液對肝癌腫瘤均有明顯的抑制生長作用，抑瘤有效率可大于40%[13]。黑蒜提取液聯合γ射線照射對結腸癌Ht-29小鼠移植瘤有生長抑制作用，可延遲腫瘤生長時間，提高放療增敏比[14-15]。YANG等[16]研究了黑大蒜提取物聯合γ射線有生長抑制作用，對大腸癌小鼠移植瘤的影響發(fā)現，黑蒜提取物可以增強輻照保護作用。

4 抗腫瘤機制研究

4.1 黑蒜的抗氧化作用與抗癌作用

日本生物學家在對具有抗氧化功能的300多種食品的對比中發(fā)現，黑蒜的抗氧化能力名列前茅。JUNG等[17]研究發(fā)現，酵母菌發(fā)酵黑蒜能提高黑蒜的抗氧化活性，可以降低成年大鼠的血糖水平和腹部脂肪含量，具有很強的抗氧化能力。期望將發(fā)酵黑蒜發(fā)展成一種保健品，能改善老年患者或受各種氧化應激影響的患者,以及糖尿病患者并發(fā)癥。HA等[18]研究發(fā)現,與高脂模型組比較，高劑量黑蒜組過氧化氫酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性顯著升高，可見黑蒜的強血糖代謝和抗氧化能力。

4.2 黑蒜提高免疫應答與抗癌作用

楊桂青等[14]建立結腸癌Ht-29小鼠皮下移植瘤模型，觀察各組移植瘤生長速度和各治療組移植瘤生長延遲時間，黑蒜提取液通過提高外周血白細胞計數和機體抗氧化能力提高對機的輻射保護作用。黑蒜提取物可以降低脂多糖誘導的RAW264.7巨噬細胞相關炎癥因子的表達，阻斷惡性循環(huán)通路，從而發(fā)揮防癌抗癌作用[19]。黑蒜提取液可以增加小鼠內NK細胞的殺傷活性，增加免疫應答分子NO的表達水平，在誘導瘤細胞凋亡、抗菌、抗病毒及胞內寄生蟲中發(fā)揮著重要的免疫防御作用[20]。黑蒜具有調節(jié)高脂血癥大鼠血糖血脂，提高機體抗氧化能力，增加脾分泌NO的作用[21]。

4.3 黑蒜誘導細胞凋亡途徑與抗癌作用

YANG等[16]研究了黑大蒜提取物聯合γ射線有生長抑制作用，對大腸癌小鼠移植瘤的影響。黑蒜提取物能延長腫瘤生長時間，提高放射敏感性，下調移植瘤組織中bcl-2的表達，上調bax的表達。因此，能提高胱天蛋白酶-9(caspase-9)表達，還可以通過增加外周血白細胞數量和抗氧化能力來增強輻射防護。體外培養(yǎng)胃癌SGC-7901細胞，檢測細胞凋亡發(fā)現黑蒜可以明顯促進細胞的凋亡[12]。楊桂青等[22]研究了黑蒜提取液對Lewis肺癌細胞的放射增敏作用，黑蒜提取液可以明顯降低bcl-2表達，促進bax高表達，從而發(fā)揮對bcl-2的拮抗作用，促進腫瘤細胞的凋亡。黑蒜水溶性衍生物SAC治療人卵巢上皮性癌細胞系A2780細胞后，G1/S期阻滯和誘導凋亡，伴隨著前體caspase-3、PARP-1和Bcl-2的表達降低，caspase-3和bax的表達增加。SAC處理可顯著抑制A2780細胞的遷移，并顯著降低Wnt5a、p-Akt和c-jun的蛋白表達，這是參與細胞增殖和轉移的關鍵蛋白[23]。SAC聯合小檗堿抑制Akt介導的細胞增殖，實驗采用Den+CCl4誘導動物肝癌模型，研究發(fā)現Akt依賴的PMD2-HDAC1導致P53脫乙酰化是其降解的可能原因，蛋白磷酸酶2的激活以及JNK的抑制在30 d的治療后誘導細胞凋亡[24]。黑蒜可降低癌細胞的運動能力、侵襲力和基質活性，降低人胃癌細胞中MMP-2和MMP-9的表達，從而抑制癌細胞生長[25]。

4.4 黑蒜影響信號通路與抗癌作用

YU等[26]研究發(fā)現，黑蒜提取液通過PI3K/Akt信號通路對結腸癌HT-29細胞生長起到抑制作用。實驗建立荷瘤小鼠模型，免疫組織化檢測AKT蛋白表達，免疫印跡法檢測PTEN蛋白表達，Realtime-PCR檢測caspase-9的表達，顯示黑大蒜提取液對小鼠結腸癌的抑瘤率達49.93%，黑蒜提取液抑制Akt蛋白表達，但增強PTEN和caspase-9的表達。SENGUPTA等[27]用SAC和小檗堿聯合干預HepG2細胞，觀察到SAC和小檗堿暴露通過腺苷酸環(huán)化酶cAMP蛋白KyaseA軸減少核因子κB核轉位，并最終逃避細胞型Fas相關死亡域樣白介素-1β轉換酶抑制蛋白抑制。藥物治療過程中有效的RIP1 K63多聚泛素化和持續(xù)性MKK3/MKK6表達通過P53增強caspase-8活性。結果顯示SAC聯合小檗堿有效地降低Rb磷酸化，導致微小核因子E2F的表達，結束細胞增殖。

5 結 語

綜上所述，黑蒜抗腫瘤的有效成分主要來自發(fā)酵產生的含硫化合物和氨基酸，還有一些微量元素等。黑蒜在加工過程中，自身的微生物發(fā)酵起到很大的作用[28]。含硫化合物變化很大，由于黑蒜發(fā)揮抗癌作用的含硫化合物成分復雜。目前對多用黑蒜總提取液進行研究，但對其中有效成分進行分離和篩選，然后從細胞凋亡相關機制進行詳細全面的抗腫瘤作用研究較少,未來需進一步探討。