侯建成，宋小幸，趙杰瑞，朱志華，劉 洋，魏雪苗，張 巍，*

(1.延邊大學(xué)，吉林 延吉 133002；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院，吉林 吉林 132013)

羥基喜樹堿(hydroxycamptothecin,HCTP)是珙桐科植物喜樹的果實(shí)、葉提取的喜樹堿進(jìn)一步合成而得，屬吲哚類生物堿，是一種很有前途的抗腫瘤藥物。在同類抗腫瘤單體中抗腫瘤作用更強(qiáng)，毒性更小，在全球范圍內(nèi)得到了廣泛的肯定評(píng)價(jià)[1]。藥理實(shí)驗(yàn)研究顯示，羥基喜樹堿在體內(nèi)外具有廣泛的抗癌活性，其治療作用的機(jī)制是通過穩(wěn)定一個(gè)可切割的復(fù)合物來抑制DNA S期復(fù)制和RNA轉(zhuǎn)錄，從而靶向核酶拓?fù)洚悩?gòu)酶Ⅰ[2]。羥基喜樹堿可致使消化道反應(yīng)和骨髓抑制。研究表明，通過聯(lián)合用藥可減小毒副作用并提高療效，且聯(lián)合用藥可降低單一用藥產(chǎn)生的耐藥性[3]。羥基喜樹堿與其他常用的抗腫瘤藥物無交叉耐藥，因此對(duì)耐藥腫瘤有治療作用。本文主要圍繞羥基喜樹堿聯(lián)合用藥的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 羥基喜樹堿與鉑類化合物聯(lián)合應(yīng)用

鉑類化合物屬細(xì)胞毒類藥物，是作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物。其進(jìn)入細(xì)胞后，分子中的氯被水解，形成活潑的帶正電的水化分子，隨之與DNA發(fā)生反應(yīng)，形成DNA內(nèi)兩點(diǎn)或兩鏈的交叉連接，進(jìn)而抑制DNA復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，抑制細(xì)胞有絲分裂[4]。羥基喜樹堿與第一代、第二代、第三代鉑類化合物均有聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道。洪光錦[5]將2年間收治的112例晚期胃癌患者作為實(shí)驗(yàn)對(duì)象，進(jìn)行分組實(shí)驗(yàn)、對(duì)照組與觀察組。晚期胃癌患者分別施以?shī)W沙利鉑治療以及奧沙利鉑+羥基喜樹堿治療。結(jié)果顯示，對(duì)于施以?shī)W沙利鉑+羥基喜樹堿治療的晚期胃癌患者,患者治療生存率有所提高，且降低了用藥副反應(yīng)發(fā)生率以及胃癌患者生活質(zhì)量的優(yōu)化,從而獲得確切的晚期胃癌治療效果。

2 羥基喜樹堿與烷化劑聯(lián)合應(yīng)用

烷化劑是細(xì)胞周期非特異性藥物，能殺傷靜息期和分裂中的細(xì)胞，但大多數(shù)藥物對(duì)增殖細(xì)胞的活力更強(qiáng)[6]。羥基喜樹堿可與多種烷化劑進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用。有研究表明[7]，羥基喜樹堿聯(lián)合環(huán)磷酰胺，27例患者治療結(jié)果中，完全緩解2例(7.4%),部分緩解6例(22.2%),穩(wěn)定14例(51.9%),進(jìn)展5例(18.5%),有效率為29.6%(8/27),疾病控制率為81.5%(22/27)。此方案能夠有效控制腫瘤進(jìn)展,不良反應(yīng)可以耐受。另一組[8]研究采用羥基喜樹堿聯(lián)合異環(huán)磷酰胺方案治療，53例可評(píng)價(jià)療效為:無完全緩解者,部分緩解6例,穩(wěn)定21例,進(jìn)展26例,總有效率為11.3%(6/53),臨床受益率為50.9%(27/53)。羥基喜樹堿與烷化劑的聯(lián)合應(yīng)用可以對(duì)鉑類耐藥的患者治療有效，且不良反應(yīng)可耐受,安全性高,患者可接受。

3 羥基喜樹堿與抗腫瘤抗生素聯(lián)合應(yīng)用

抗腫瘤抗生素是由微生物代謝產(chǎn)生的具有抗腫瘤活性的化學(xué)物質(zhì)，是一類對(duì)腫瘤細(xì)胞有殺滅作用的抗生素，屬細(xì)胞周期非特異性藥[9]。根據(jù)作用機(jī)理可分為兩類[10]，一類是直接與DNA交叉結(jié)合，破壞DNA結(jié)構(gòu)與功能，阻止DNA復(fù)制的抗生素，如絲裂霉素、博萊霉素等。一類是嵌入DNA中干擾模板功能，抑制RNA合成的抗生素，如放線菌素D、正定霉素、阿霉素等。近幾年新開發(fā)的蒽環(huán)類抗腫瘤抗生素以阿霉素(多柔吡星)為代表，臨床上主要用于乳腺癌、惡性淋巴瘤、胃癌、肺癌等實(shí)體瘤的治療[11]。

張洪葉等[12]將46例Ⅳ期食管癌病人,采用羥基喜樹堿+順鉑+平陽(yáng)霉素方案，羥基喜樹堿10 mg連續(xù)7 d;順鉑30 mg/m2,第1～3天應(yīng)用;平陽(yáng)霉素16 mg,第1.8天應(yīng)用,21 d為1周期。結(jié)果完全緩解2例,部分緩解20例,穩(wěn)定18例,進(jìn)展6例,總有效率47.8%。結(jié)果顯示，羥基喜樹堿聯(lián)合順鉑和平陽(yáng)霉素對(duì)Ⅳ期食管癌療效較好,毒副反應(yīng)可以耐受。此外，羥基喜樹堿與阿霉素的協(xié)同抗腫瘤的藥物組合轉(zhuǎn)化研究,也在為臨床的可行方案開辟新的途徑[13]。

4 羥基喜樹堿與抗代謝類抗腫瘤藥聯(lián)合應(yīng)用

抗代謝藥是與正常代謝物或輔酶結(jié)構(gòu)相似的化合物[14]，其主要作用系與合成正常代謝物所必需的酶相結(jié)合，從而干擾核酸的合成，抑制腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)和增殖。有些抗代謝物具有反饋抑制作用，可阻斷代謝物前體的合成。主要的抗代謝藥有抗葉酸、抗嘌呤及抗嘧啶等，作用于細(xì)胞S期，且均屬于細(xì)胞周期特異性藥物。由于腫瘤組織與正常組織的代謝過程無明顯質(zhì)的差別，因此抗代謝藥的選擇性較差，對(duì)增殖較快的正常組織如骨髓、胃腸道黏膜、生殖系統(tǒng)和毛發(fā)等都有相當(dāng)?shù)亩拘訹15]。抗代謝藥雖大多抑制細(xì)胞DNA的合成，但因其作用點(diǎn)不同，所以各抗代謝藥之間一般無交叉耐藥性。

駱莉萍等[16]應(yīng)用羥基喜樹堿聯(lián)合5-氟尿嘧啶在膀胱癌化療中具有強(qiáng)大的抗癌作用，且不增加不良反應(yīng)的發(fā)生，能促進(jìn)長(zhǎng)期預(yù)后的改善，此聯(lián)合用藥是一種安全、有效的膀胱局部治療方案。此外，還有雷替曲噻聯(lián)合羥基喜樹堿的治療報(bào)道。聯(lián)合用藥治療6例晚期結(jié)直腸癌患者,至少5例進(jìn)行了2個(gè)周期化療,可評(píng)價(jià)療效。其中部分緩解1例,微效1例,穩(wěn)定3例。結(jié)果顯示，雷替曲噻聯(lián)合羥基喜樹堿和順鉑治療晚期結(jié)直腸癌安全性好,值得進(jìn)一步觀察療效[17]。

5 羥基喜樹堿與其他抗腫瘤植物藥聯(lián)合應(yīng)用

抗腫瘤植物藥是從天然資源中尋找新型抗腫瘤活性物質(zhì)。天然資源包括植物、動(dòng)物、礦物、海洋生物和內(nèi)源活性物質(zhì)等。植物來源的抗腫瘤藥物是目前臨床上應(yīng)用比較廣泛的天然抗癌藥物[18]。如拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑喜樹堿類藥物是當(dāng)前國(guó)內(nèi)外極其重視的抗癌藥物，其中羥基喜樹堿的臨床效果較好，對(duì)頭頸部腫瘤、肝癌、胃癌、膀胱癌等都有療效。紫杉醇為抗有絲分裂腫瘤藥物，具有促進(jìn)微管蛋白的凝聚和定微管作用[19]。欖香烯是我國(guó)具有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的抗癌中藥，可以抑制腫瘤生長(zhǎng)，誘導(dǎo)分化凋亡，它不僅具有直接抗癌作用，還有免疫調(diào)節(jié)作用[20]。羥基喜樹堿與同類抗腫瘤植物藥亦有聯(lián)合應(yīng)用的報(bào)道。紫杉醇聯(lián)合羥基喜樹堿治療晚期食道癌療效確切，毒性反應(yīng)可耐受，值得進(jìn)一步臨床應(yīng)用和觀察[21]。

6 羥基喜樹堿與其他化合物(生物制劑)聯(lián)合應(yīng)用

6.1 羥基喜樹堿與甘露聚糖肽聯(lián)合應(yīng)用

游炯等[22]應(yīng)用羥基喜樹堿與甘露聚糖肽聯(lián)合治療預(yù)防復(fù)發(fā)淺表性膀胱癌,與單一使用羥基喜樹堿進(jìn)行比較。結(jié)果顯示甘露聚糖肽聯(lián)合羥基喜樹堿可顯著降低患者白細(xì)胞介素-8水平,從而有效預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)，效果優(yōu)于羥基喜樹堿單用，且降低了不良反應(yīng)。

6.2 羥基喜樹堿與口服烏苯美司聯(lián)合應(yīng)用

臨床應(yīng)用中選取110例中、高危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌患者,常規(guī)行經(jīng)尿道膀胱腫瘤切除術(shù)。術(shù)后隨機(jī)分為兩組，試驗(yàn)組給予羥基喜樹堿膀胱灌注聯(lián)合口服烏苯美司，對(duì)照組單一給予羥基喜樹堿膀胱灌注。隨訪結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羥基喜樹堿膀胱灌注聯(lián)合口服烏苯美司預(yù)防中危非肌層浸潤(rùn)性膀胱癌術(shù)后復(fù)發(fā)的療效優(yōu)于單獨(dú)羥基喜樹堿膀胱灌注，高危腫瘤復(fù)發(fā)率無明顯統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[23]。

此外，羥基喜樹堿與黃酮類化合物、苦參素、沙培林、透明質(zhì)酸鈉、香菇多糖、蟾毒靈、恩格菲、雷替曲噻、干擾素、羥基脲、蛋白激酶C、姜黃素、和厚樸酚等藥物的聯(lián)合應(yīng)用或相關(guān)聯(lián)合機(jī)制的研究均有報(bào)道。非抗腫瘤藥物亦可與羥基喜樹堿聯(lián)合應(yīng)用。其多為免疫增強(qiáng)劑等輔助治療腫瘤藥物，增強(qiáng)羥基喜樹堿的療效且(或)降低藥物帶來的不良反應(yīng)，亦或是與羥基喜樹堿聯(lián)合用藥具有協(xié)同作用[24]。

7 羥基喜樹堿與中藥聯(lián)合應(yīng)用

武振峰等[25]應(yīng)用苦參注射液聯(lián)合羥基喜樹堿治療老年肺癌惡性胸腔積液。與單一使用羥基喜樹堿進(jìn)行對(duì)比，羥基喜樹堿聯(lián)合苦參注射液治療老年肺癌惡性胸腔積液效果良好，同時(shí)可增加羥基喜樹堿的治療效果，有效改善患者的免疫功能。中藥的作用為輔助羥基喜樹堿的藥物作用，增強(qiáng)治療效果。羥基喜樹堿可與多種中藥進(jìn)行聯(lián)合應(yīng)用，均有臨床應(yīng)用報(bào)道。如艾迪注射液聯(lián)合含羥基喜樹堿方案治療中晚期非小細(xì)胞肺癌,華蟾素聯(lián)合羥基喜樹堿治療晚期胃癌,扶正逐水方聯(lián)合羥基喜樹堿治療惡性胸腔積液,羥基喜樹堿聯(lián)合中藥苓桂術(shù)甘湯和葶藶大棗瀉肺湯治療惡性胸腔積液,口服癌清軟肝煎合肝動(dòng)脈插管局部灌注羥基喜樹堿治療原發(fā)性肝癌,羥基喜樹堿和博爾寧預(yù)防膀胱癌復(fù)發(fā)等。此外，還有參麥注射液聯(lián)合羥基喜樹堿的作用機(jī)制研究，為羥基喜樹堿聯(lián)合中藥的臨床應(yīng)用提供理論依據(jù)。

8 羥基喜樹堿聯(lián)合應(yīng)用成型方案

羥基喜樹堿與多種抗腫瘤藥物的聯(lián)合應(yīng)用，多種形式的組合被廣泛應(yīng)用，并形成療效肯定、毒副作用小的治療方案，方案的結(jié)合采用羥基喜樹堿、鉑類化合物、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣等3種以上藥物進(jìn)行聯(lián)合用藥。HLOF方案為羥基喜樹堿、奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶的聯(lián)合用藥，在治療晚期胃癌、大腸癌的臨床應(yīng)用上均有報(bào)道[26]；FPH方案為應(yīng)用順鉑、氟尿嘧啶、羥基喜樹堿的聯(lián)合用藥，應(yīng)用在治療晚期鼻咽癌[27]；FDH方案由甲酰四氫葉酸鈣、較小劑量氟尿嘧啶與順鉑聯(lián)合羥基喜樹堿組成，治療中、晚期胃癌的效果較佳[28]；應(yīng)用ELFH方案治療老年人晚期胃癌，采用羥基喜樹堿、依托泊苷、5-氟尿嘧啶、亞葉酸鈣聯(lián)合用藥[29]；HLF方案為羥基喜樹堿聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶，治療消化道癌癥[30]，其治療進(jìn)展期結(jié)直腸癌與OLF方案(草酸鉑聯(lián)合亞葉酸鈣和氟尿嘧啶)療效相似[31]。

9 結(jié) 語(yǔ)

近年來，聯(lián)合用藥已逐步成為治療腫瘤的研究與應(yīng)用趨勢(shì)。采用單一藥物治療不可能無限增加藥量為提高治療效果，否則帶來的定是不良反應(yīng)的增加。聯(lián)合用藥可以通過發(fā)揮藥物的協(xié)同作用和(或)輔助作用以達(dá)到減毒增效的目的。羥基喜樹堿作為源于中藥單體成分而開發(fā)成藥的成功典范，是臨床上治療腫瘤的重要藥物之一，臨床聯(lián)合用藥治療頭頸部癌、食管癌、胃癌、腸道癌、肺癌、肝癌、膀胱癌、宮頸癌、乳腺癌、卵巢癌、黑色素瘤、骨髓瘤、神經(jīng)母細(xì)胞瘤等。羥基喜樹堿單體使用治療腫瘤在同類藥物種的毒副作用較低，但還會(huì)致使消化道反應(yīng)和骨髓抑制等不良反應(yīng)。聯(lián)合用藥可降低相應(yīng)的毒副作用，并穩(wěn)定治療效果，值得進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)研究及臨床實(shí)驗(yàn)及應(yīng)用。

抗腫瘤藥物的研究與開發(fā)涉及到分子生物學(xué)、藥理學(xué)、病理學(xué)等諸多學(xué)科的知識(shí)與技術(shù)，跨學(xué)科的合作尤為重要。單體藥物的機(jī)制研究還在發(fā)展，在能量代謝、電生理[32]方面均有所進(jìn)步。同時(shí)，聯(lián)合用藥方案的優(yōu)化，在聯(lián)合用藥的劑量、聯(lián)合用藥機(jī)制的研究、給藥方案的改善等方面進(jìn)行研究，優(yōu)化現(xiàn)有方案、創(chuàng)新可能方案來提高療效、減輕或消除藥物的不良反應(yīng)，最大限度地為患者提高生存質(zhì)量。醫(yī)學(xué)研究工作者還需在該領(lǐng)域做出更多的探索。