董琳琳，時元泰，馬靜潔*

(1.延邊大學(xué)藥學(xué)院，吉林 延吉 133002；2.吉林醫(yī)藥學(xué)院藥學(xué)院,吉林 吉林 132013)

尖銳濕疣(condyloma acuminatum，CA)是由人乳頭瘤病毒(human papillomavirus，HPV)感染所致的良性皮膚贅生物[1]。CA在性傳播疾病中約占16%，主要生長于生殖器附近，由HPV 6、11型感染所致[2]。HPV感染后，部分人會經(jīng)過潛伏期，潛伏期過后，出現(xiàn)病變的疣體，疣體通常是無痛的，但疣體的外觀會給患者心理一定的壓力。經(jīng)過治療后，部分患者會再次復(fù)發(fā)，而反復(fù)治療給患者帶來精神及身體上的雙重壓力是難以估計(jì)的。目前，臨床治療以清除疣體為主，并通過藥物控制防止復(fù)發(fā)。雖然治療CA的方法與藥物很多，但如何防止CA復(fù)發(fā)仍是臨床治療的一大挑戰(zhàn)。為了能具體了解CA的各種療法，本研究將臨床上常見的CA治療方法及進(jìn)展綜述如下。

1 物理治療

1.1 冷凍治療

冷凍療法是治療CA較為常用的辦法，具體操作是使用-196 ℃左右的液氮使裸露在外的疣體組織細(xì)胞脫水，進(jìn)而使疣體組織壞死，自動脫落。冷凍療法作為治療CA的傳統(tǒng)療法，具有安全性高、副作用低、價格低廉等優(yōu)點(diǎn)，可適用于藥物治療危險性大的孕婦，也可用于疣體較大的情況。但冷凍療法具有難以徹底清除疣體組織、也無法治療HPV感染等缺點(diǎn)，因此復(fù)發(fā)率較高[3]。

1.2 CO2激光治療

激光治療的原理是利用激光的熱效應(yīng)除去疣體組織。激光治療適用于分布局限的疣體，可準(zhǔn)確祛除病變位置，創(chuàng)面小、疼痛感低、出血量少、愈合快。但激光治療也存在缺點(diǎn)，其產(chǎn)生的高溫可能會導(dǎo)致創(chuàng)面附近血管收縮，引起創(chuàng)面感染[4]。李曉川等報道[5]證明CO2激光治療對于易復(fù)發(fā)的女性外陰尖銳濕疣有較好療效。

1.3 光動力治療

因肛內(nèi)某些位置的特殊性，傳統(tǒng)物理療法無法實(shí)現(xiàn)除去疣體而不產(chǎn)生不良反應(yīng)這一目標(biāo)，且使用傳統(tǒng)治療方法易復(fù)發(fā)、易產(chǎn)生瘢痕、潰瘍等。艾拉光動力療法的操作是使用光激發(fā)細(xì)胞組織中的光敏劑，生成單線態(tài)氧從而令增生狀態(tài)異常的細(xì)胞凋亡，不傷害正常細(xì)胞[6]。在病變位置涂抹5-氨基酮戊酸，選用固定波長的光照射病變位置，操作簡單，治療腔道位置的疣體更為簡便，治療過程中無出血、無創(chuàng)面、避免HPV再次感染。在治療光動力的過程中患者神經(jīng)末梢易吸收5-氨基酮戊酸，產(chǎn)生刺痛感，但一般可耐受。此療法療效顯著，不易復(fù)發(fā)且不良反應(yīng)較少。

1.4 電離子治療

電離子手術(shù)治療的方法是使用金屬類的觸頭在疣體組織附近插入或直接插入疣體內(nèi)，進(jìn)而產(chǎn)生極高的電場強(qiáng)度使氣體分子電離，由此可產(chǎn)生等離子體火焰，使疣體氣化而消失[7]。這一操作可祛除疣體，但對疣體附近的HPV清除率極低，故此法復(fù)發(fā)率較高?？陕?lián)合其他藥物同步治療，如咪喹莫特軟膏，使復(fù)發(fā)率降低，更為徹底的清除HPV感染。

1.5 溫?zé)嶂委?/h3>

有文獻(xiàn)報道[8]溫?zé)嶂委熆纱龠M(jìn)朗格漢斯細(xì)胞的游走，在一定程度上可增強(qiáng)抗原提呈作用。溫?zé)岑煼ǖ牟僮魇抢梦锢矸椒訜崛砘虿糠纸M織。該法使用安全性高、操作簡便、無不良反應(yīng)，若與藥物聯(lián)合治療即能獲得更佳的療效。

2 藥物治療

2.1 綠茶多酚

綠茶多酚提取于綠茶中，屬于外用制劑，其通過參與抑制某種炎癥反應(yīng)中各種細(xì)胞的分化與增殖起到抑制HPV病毒的作用，2007年在美國批準(zhǔn)上市[9]多用于外生殖器疣與肛周疣。TATTI等[9]采用了隨機(jī)、雙盲、對照試驗(yàn)觀察不同濃度的綠茶多酚軟膏療效。結(jié)果顯示，10%綠茶多酚軟膏疣體清除率為53.6%，15%軟膏疣體清除率為54.9%;10%綠茶多酚軟膏疣體復(fù)發(fā)率為6.8%，15%軟膏疣體復(fù)發(fā)率為6.5%。證明綠茶多酚軟膏對外生殖器疣的治療是安全、有效的。綠茶多酚軟膏刺激性低，無需用后洗凈，但仍有輕微不良反應(yīng)，如刺痛、紅腫等。

2.2 鬼臼毒素

鬼臼毒素為天然活性物質(zhì)，是WHO推薦治療HPV感染的一線藥物，其作用機(jī)制主要為抑制細(xì)胞有絲分裂，進(jìn)而引起組織細(xì)胞壞死，達(dá)到破壞疣體細(xì)胞的目的[10]。鬼臼毒素酊劑對皮膚黏膜刺激性較大，如藥液侵染鄰近組織，易引起毒性反應(yīng)，導(dǎo)致紅腫。鬼臼毒素納米制劑具有緩釋和靶向釋藥的作用。小劑量鬼臼毒素納米制劑長期應(yīng)用未發(fā)現(xiàn)系統(tǒng)吸收毒性[10];較大劑量可導(dǎo)致頭暈、惡心、心動過速等全身毒性反應(yīng)，且有致畸作用。但應(yīng)用濃度為0.5%的鬼臼毒素制劑時，可避免上述情況，且有效治療CA無致畸致腫瘤等作用[11]。

2.3 咪喹莫特

咪喹莫特為非核苷異環(huán)咪唑喹啉胺類小分子免疫調(diào)節(jié)劑[11]，屬于外用型免疫增強(qiáng)劑?？汕宄植坎∽兾恢玫腍PV感染，實(shí)現(xiàn)治療的目標(biāo)。外用咪喹莫特每周3次，用藥后6～10 h用清水清洗患處，可連續(xù)治療16周。但單一用藥可產(chǎn)生局部紅腫、潰破等不良反應(yīng),也可產(chǎn)生全身性不良反應(yīng)，因此常與其他療法聯(lián)合使用。另外咪喹莫特軟膏還可治療傳染性軟疣與尋常疣等[1]。

2.4 三氯蹄酸銨(AS101)

AS101具有調(diào)節(jié)免疫、抗病毒、抗腫瘤等活性，可以刺激機(jī)體產(chǎn)生固有免疫或特異性免疫應(yīng)答。FRIEDMAN等[12]對年齡在18～62歲的26名男性患者和48女性名患者(其中女性陰尖銳濕疣者44名，肛周患尖銳濕疣著30名)進(jìn)行了治療實(shí)驗(yàn)，使用15%的AS101軟膏2次/d，在16周內(nèi)連續(xù)使用。其中35名女性陰尖銳濕疣患者經(jīng)過治療痊愈，痊愈率高達(dá)80%；30名肛周尖銳濕疣患者中的21名患者痊愈，痊愈率達(dá)到70%。未出現(xiàn)瘢痕，不良反應(yīng)主要表現(xiàn)為輕度或中度的瘙癢、燒灼疼痛感、或皮膚外部出現(xiàn)紅斑。實(shí)驗(yàn)后，隨訪患者6個月，2名患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)率為4%。

2.5 GS-9191

GS-9191在體內(nèi)代謝后成為PMEG，PMEG最初作為細(xì)胞毒性藥物被開發(fā)，GS-9191目前由吉利德科學(xué)開發(fā)用于局部使用治療HPV病毒感染性引起的相關(guān)性疾病。GS-9191通過抑制DNA合成，使細(xì)胞周期停留在S期，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡，GS-9191對HPV未感染的細(xì)胞抑制作用較弱[13]。

2.6 中藥鴉膽子

鴉膽子又名老鴉膽，是苦木科植物的果實(shí),是我國較為常用的中藥材，有清熱解毒等功效。研究表明鴉膽子治療CA療效高于CO2激光治療和5-氟尿嘧啶治療，療效穩(wěn)定、安全性高、不良反應(yīng)較少且復(fù)發(fā)率低[14]。

其他如5-氟尿嘧啶、西多福韋、25%足葉草酯酊、3%酞丁胺搽劑5%苯扎溴銨、復(fù)方硝酸溶液、甘露聚糖肽、卡介菌多糖核酸等藥物也可用于治療HPV感染。

除上述幾種療法外，CA還可選擇免疫治療，注射干擾素與其他療法聯(lián)合治療。在疣體較大或疣體有轉(zhuǎn)惡性傾向時可接受外科手術(shù)治療，術(shù)后仍需配合藥物治療，避免術(shù)后復(fù)發(fā)。但手術(shù)治療存在一些缺點(diǎn)，如創(chuàng)面較大、恢復(fù)時間長、容易感染等?；颊呖筛鶕?jù)自身情況與醫(yī)生溝通治療方案。

3 CA的預(yù)防

對于HPV所引起的感染，應(yīng)做到治療與預(yù)防并重。預(yù)防CA應(yīng)該注重保護(hù)自身安全，杜絕性傳播途徑，改正不良衛(wèi)生習(xí)慣[13]。隨著對HPV研究的深入，出現(xiàn)了HPV疫苗。HPV疫苗主要可以預(yù)防高危亞型的HPV病毒引起的宮頸癌，對其他HPV病毒感染疾病也有一定的預(yù)防概率。目前已有葛蘭素公司的Cervarix二價疫苗和Merck公司的Gardasil四價HPV疫苗應(yīng)用于臨床。

4 展 望

目前在我國CA仍是發(fā)病率較高的性傳播類疾病。冷凍治療、CO2激光治療、光動力治療、電離子治療、溫?zé)嶂委煂A治療具有較好療效，但由于不能清除HPV病毒復(fù)發(fā)率較高。綠茶多酚軟膏、咪喹莫特、三氯蹄酸銨、鴉膽子、25%足葉草酯酊、5-氟尿嘧啶、5%鬼臼毒素、3%酞丁胺搽劑等在臨床上已得到廣泛的使用。但上述藥物屬于局部使用藥物，效果并不理想，通常需要與其他治療方法配合聯(lián)合使用。目前多數(shù)情況推薦三聯(lián)療法。部分藥物雖能治療CA，但不能有效抑制HPV感染,所以無法徹底根治。隨著科學(xué)研究的不斷發(fā)展，免疫抗原治療以及細(xì)胞內(nèi)抗體基因治療相繼出現(xiàn)。以GS-9191為代表的核苷類抗HPV病毒藥物的發(fā)現(xiàn),以及對病毒的預(yù)防,抗病毒、促細(xì)胞凋亡、降低復(fù)發(fā)率將會是未來CA治療的新方向。