余麗梅，吳秀芝，袁 芳，楊興彪，尹兆恒

病例 女，12歲，因“雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)疼痛1 w，呈游走性，累及雙側(cè)肘關(guān)節(jié)、雙側(cè)腕關(guān)節(jié)，不能行走2 d”于2016年7月25日入院。患者2016年6月10日于本院門診診斷為“甲狀腺機能亢進”，給予甲巰咪唑片（德國默克公司；國家批準(zhǔn)文號：H20120406）10 mg口服，3 次/d；普萘洛爾片10 mg口服，3次/d。既往：體健，否藥物、食物過敏史，否風(fēng)濕病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等病史。

入院查體：身高150 cm，體重30 kg，體質(zhì)量指數(shù)（BMI）13.33 kg/m2，體溫 36.7℃，脈搏 99次/min，呼吸 20次/min，血壓110/66 mmHg。輪椅推入科，神志清楚，發(fā)育、營養(yǎng)正常，雙眼輕度突出，雙側(cè)甲狀腺Ⅱ度腫大，質(zhì)中，無壓痛，未觸及結(jié)節(jié)。心率105次/分，律齊，未聞及雜音，四肢關(guān)節(jié)無紅腫，肌力正常，雙側(cè)肩關(guān)節(jié)及膝關(guān)節(jié)有壓痛，不能觸碰，大小關(guān)節(jié)均受累，活動受限，神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。實驗室檢查：甲狀腺功能：T3 3.47ng/ml、T4 167.28 ng/ml、TSH 0.16 uIU/ml、FT3 16.59 Pmol/L、FT4 36.68 Pmol/L、TG 8.60 ng/ml、TG-AB 1.61、TM-AB 2.61 U/ml；WBC 3.86×109/L，NE%64.5%，LYMPH%25.3%，HGB 132 g/L，PLT 307×109/L；ESR 8 mm/h，CRP 5.1 mg/L，PCT 0.6 ng/ml,BUA 282umol/L;RF 7.6 IU/ml，ASO 22 IU/ml；ANCA 陰性； 尿常規(guī)無異常；自身免疫相關(guān)檢查：抗核抗體(ANA)，胞核均質(zhì)型，抗組蛋白抗體陽性，余均為陰性。血IgG 17.89 g/L，輕度升高；血IgA、IgM及補體C3、C4正常；腫瘤標(biāo)記物（-）；甲狀腺彩超示：甲狀腺雙側(cè)葉輕度腫大并血流較豐富，考慮甲亢；心電圖：竇性心動過速。

考慮甲巰咪唑致多關(guān)節(jié)炎綜合征可能性大，立即停用甲巰咪唑片，同時給予雙氯芬酸鈉腸溶片25 mg口服，3次/d。對癥治療2 d，疼痛無緩解，且進行性加重,給予加用甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液20 mg靜滴，1次/d。治療3 d后（2016年7月30日），患者關(guān)節(jié)疼痛癥狀明顯緩解，停用甲潑尼龍琥珀酸鈉注射液，調(diào)整為甲潑尼龍片12 mg口服，1次/d，維持治療。2016年8月4日患者關(guān)節(jié)疼痛消失，活動自如，停用雙氯芬酸鈉腸溶片及甲潑尼龍片，繼續(xù)觀察3 d未出現(xiàn)異常。醫(yī)師建議患者針對甲亢手術(shù)治療，但患者家屬拒絕。2016年8月8日將抗甲狀腺藥物調(diào)整為丙硫氧嘧啶片（德國赫爾布蘭德醫(yī)藥化工司；國家批準(zhǔn)文號：H20130868）50 mg口服，3次/d，留院觀察3 d未出現(xiàn)異常，于2016年8月12日帶藥（丙硫氧嘧啶片、普萘洛爾片）出院。

2016年8月24日患者再次出現(xiàn)雙側(cè)肩關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)疼痛，呈進行性加重，于2016年8月25日再次入院。實驗室檢查： 甲狀腺功能：T3 4.42 ng/ml、T4 215.14 ng/ml、TSH 0.03 uIU/ml、FT3 15.96 Pmol/L、FT4 45.26 Pmol/L、TG 8.6 ng/ml、TG-AB 1.71、TM-AB 2.64 U/ml；其余相關(guān)檢查均無異常。臨床藥師考慮抗甲狀腺藥物交叉過敏反應(yīng)，患者關(guān)節(jié)疼痛由丙硫氧嘧啶引起，建議停用丙硫氧嘧啶，醫(yī)師采納藥師建議停用丙硫氧嘧啶，再次對癥處理（方法同前）14 d后（2016年9月7日）患者關(guān)節(jié)疼痛消失，活動自如，繼續(xù)觀察3 d未出現(xiàn)異常，完善相關(guān)檢查后予131碘8.0 mCi放射治療出院。至今隨訪2個月，患者未再次使用口服抗甲狀腺藥物，關(guān)節(jié)炎綜合征未再次發(fā)生。

討論 有研究認為，引起兒童關(guān)節(jié)炎綜合征的原因主要有感染性疾病如化膿性關(guān)節(jié)炎、感染后反應(yīng)性關(guān)節(jié)炎或非感染性疾病如兒童風(fēng)濕病、白血病、結(jié)締組織病等[1]。本例先后兩次入院臨床癥狀及實驗室檢查結(jié)果均可排除感染、風(fēng)濕病、白血病、結(jié)締組織病、痛風(fēng)等自身病理生理狀況導(dǎo)致的關(guān)節(jié)炎綜合征，且目前尚無甲亢導(dǎo)致患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎綜合癥的臨床報道，故可排除患者原有基礎(chǔ)疾病（甲亢）引起患者關(guān)節(jié)炎綜合征的可能。

本例為12歲女童，服用小劑量甲巰咪唑即出現(xiàn)關(guān)節(jié)炎綜合征癥狀，大、小關(guān)節(jié)均有累及，同時伴有多關(guān)節(jié)疼痛等，與目前文獻報道不盡一致[2-4]?；純簱Q用丙硫氧嘧啶后，再次發(fā)生關(guān)節(jié)炎綜合征，停用丙硫氧嘧啶后不良反應(yīng)未再次發(fā)生，可確定再次發(fā)生的關(guān)節(jié)炎綜合征由丙硫氧嘧啶引起。翁煥研究認為[5]，丙硫氧嘧啶也會導(dǎo)致關(guān)節(jié)炎綜合征的發(fā)生，且甲巰咪唑（MMI）與丙硫氧嘧啶（PTU）之間存在交叉過敏反應(yīng)，使用其中一種發(fā)生關(guān)節(jié)炎綜合征后，換用另外一種再次發(fā)生關(guān)節(jié)炎綜合征的概率達50%。目前對抗甲狀腺藥物(ATD)致關(guān)節(jié)炎綜合征確切的發(fā)病機制尚不明確，認為可能為免疫性毒性反應(yīng)[6]。ATD的嘧啶基團可能引起ANA結(jié)構(gòu)改變，其巰基作為半抗原激活機體自身免疫反應(yīng)[1]。

關(guān)節(jié)炎綜合征是ATD一種少見的不良反應(yīng)，因其發(fā)病率低，使臨床醫(yī)師對其重視不足，國內(nèi)文獻只有零星的報道[7-8]，而國外學(xué)者早就對其進行過詳細報道。Bajaj等[9]總結(jié)了 1965～1996年 Medline和 Embase數(shù)據(jù)庫收錄的ATD致關(guān)節(jié)炎綜合征的病例報道，概括為：既往無關(guān)節(jié)炎病史，在應(yīng)用ATD治療的兩個月內(nèi)出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，為陣發(fā)、游走性多關(guān)節(jié)炎，停藥4 w后癥狀多可好轉(zhuǎn)。這種臨床少見的不良反應(yīng)，往往不易引起臨床的注意，臨床醫(yī)師則應(yīng)提高對此類少見不良反應(yīng)的關(guān)注。

本例為門診患者，目前臨床針對不良反應(yīng)關(guān)注較多的為住院患者。一方面提示臨床應(yīng)全面關(guān)注藥品不良反應(yīng)信息，注重實時性、全面性，逐步培養(yǎng)和提高臨床醫(yī)務(wù)人員捕捉可疑藥品不良反應(yīng)的意識和能力，密切關(guān)注患者用藥前后的變化，及時發(fā)現(xiàn)藥物不良反應(yīng)。另一方面也提示臨床藥師應(yīng)加強門診患者藥品不良反應(yīng)的關(guān)注度及宣傳度，尤其是對特殊人群如兒童、孕產(chǎn)婦、老年人的關(guān)注。對于長期服用抗甲狀腺藥物的患者，藥師在進行用藥教育時，應(yīng)提醒患者如果出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛等不適要及時就醫(yī)，爭取早發(fā)現(xiàn)、早治療。