宋華琛，唐曉楠，張海婧，王文杰，吳練秋

(中國醫(yī)學科學院 北京協(xié)和醫(yī)學院 藥物研究所 天然藥物活性物質(zhì)與功能國家重點實驗室， 北京 100050)

炎性腸道疾病(inflammatory bowel disease，IBD)包括潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis，UC)和克羅恩病(Crohn’s disease，CD)，1925年報道結(jié)腸炎相關(guān)結(jié)腸癌(colitis associated cancer，CAC)的發(fā)生、發(fā)展與UC密切相關(guān)，表現(xiàn)為UC患者患CAC的風險明顯高于普通人群[1]。目前這種關(guān)聯(lián)越來越被廣泛認可，即當結(jié)腸組織在潰瘍性慢性炎性反應條件持續(xù)刺激下，結(jié)腸上皮細胞可能發(fā)生癌變，最終導致CAC的發(fā)生，并且具有抗UC療效的化合物，如雷公藤紅素可以顯著降低癌變風險[2]。潰瘍性結(jié)腸炎久治不愈極易發(fā)生癌變，故通常認為遷延不愈的UC是CAC的癌前病變，累計超過十年的結(jié)腸炎，其癌變率可高達10%[3]。目前有關(guān)CAC的具體發(fā)病機制尚未完全闡明，一般認為是炎性反應、免疫微環(huán)境以及腸道菌群紊亂等多因素共同綜合作用的結(jié)果。本文回顧并總結(jié)了近年來與CAC發(fā)生、發(fā)展和惡性變密切相關(guān)的主要發(fā)病機制，以上各因素交互影響促發(fā)并協(xié)同推進CAC的病理生理過程。

1 NF-κB 通路與炎性反應對CAC的影響

NF-κB 是先天性免疫和炎性反應的關(guān)鍵調(diào)控分子，也是重要的內(nèi)源性腫瘤啟動子，它是連接炎性反

應和腫瘤的重要橋梁。NF-κB 與CAC腫瘤樣病變的起始和發(fā)展密切相關(guān)[4- 5]，另外，腸上皮細胞NF-κB通路中的IKK-β基因被抑制后，CAC的發(fā)生率顯著降低[6]。

NF-κB主要在兩個方面促進CAC病情發(fā)展。一方面，NF-κB可以通過Toll樣受體-髓樣分化因子88 (myeloid differentiation primary response gene 88，MyD88)信號通路和由炎性因子TNF-α和IL- 1β介導的信號通路，形成促進CAC的炎性微環(huán)境[7]。另一方面，在致癌因子作用下，NF-κB通路激活后可導致細胞遺傳改變，比如基因擴增、缺失和突變等，以及通過誘導抗凋亡基因的表達，抑制癌前細胞凋亡，從而促進CAC癌細胞存活[8]。

在腫瘤相關(guān)巨噬細胞(tumor-associated macrophages, TAMs)中，NF-κB p50亞基的同源二聚體能夠緩慢激動NF-κB，并作用于TAMs使其表型腫瘤化[9]。NF-κB信號鏈通過對炎性反應的程度進行變阻器式調(diào)節(jié)，產(chǎn)生大量炎性因子，促使炎性病灶轉(zhuǎn)化成癌癥，并且能夠使TAMs在轉(zhuǎn)移性腫瘤中維持炎性微環(huán)境，而這種炎性微環(huán)境又進一步加重了炎性反應向CAC表型的轉(zhuǎn)變。NF-κB通路作為基本分子通路，與多種機制形成通路網(wǎng)絡進行共同調(diào)節(jié)，參與結(jié)腸上皮細胞基因突變，促進CAC病變的發(fā)生和發(fā)展。

2 STAT3通路在CAC中的作用

信號轉(zhuǎn)導子和轉(zhuǎn)錄激活子(signal transducers and activator of transcription，STAT)家族中STAT3與CAC關(guān)系最為密切[10]。高表達的STAT3可以誘導增殖相關(guān)基因的表達，如周期素依賴性激酶(cyclin-dependent kinases，CDKs)和增殖細胞核抗原(proliferating cell nuclear antigen, PCNA)，還可誘導抗凋亡基因的表達，如人B細胞淋巴瘤-XL(B cell lymphoma-extra large，BCL-XL)和人B細胞淋巴瘤- 2(B cell lymphoma- 2，BCL- 2)。另外，在腸上皮細胞中高表達的STAT3在增加結(jié)腸上皮對結(jié)腸炎易感性的同時，還可以通過介導 IL- 6和IL- 1的分泌從而提高CAC腫瘤的發(fā)生率[11]，其中IL- 6是促進炎性反應向CAC轉(zhuǎn)化的重要因子，它的下游通常是STAT通路。利用IL- 6-/-小鼠作為CAC模型動物極大地降低了腫瘤發(fā)生率，表現(xiàn)出磷酸化STAT3和 BCL-XL的表達下調(diào)[12]；給予有效的靶向抑制劑將會抑制IL- 6/STAT3通路和BCL- 2的上調(diào)，同時提高促凋亡標志因子BAX的表達[13]。

STAT3還有某些特殊誘發(fā)CAC的致病作用。首先，STAT3可通過一種腸道共生細菌——產(chǎn)腸毒素脆弱類桿菌誘導結(jié)腸炎發(fā)生，最終導致CAC的產(chǎn)生[14]。其次，在與血管內(nèi)皮生長因子受體(vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR)相關(guān)發(fā)生的CAC中STAT3通路機制也已被闡明。在CAC患者的腸上皮細胞中發(fā)現(xiàn)VEGFR2的激活，且腸上皮細胞增殖和腫瘤生長過程均需要激活VEGFR2/STAT3通路。

Janus激酶(Janus Kinase，JAK)能夠與配體結(jié)合后發(fā)生二聚化而激活，可使磷酸化的STAT進入核內(nèi)將胞外信號傳入胞核內(nèi)，調(diào)節(jié)基因表達，在長期結(jié)腸炎侵襲下激活的JAK/STAT3通路可參與結(jié)腸上皮異常隱窩的形成[8]。故JAK/STAT3通路也是從結(jié)腸炎性反應轉(zhuǎn)化成CAC過程中重要的機制之一。

3 腸道菌群紊亂與失衡對CAC的影響

人體正常腸道菌群按一定的比例組合，各菌群間互相制約，互相依存，在質(zhì)和量上形成一種生態(tài)平衡。腸道菌群與免疫細胞間的相互作用可刺激黏膜免疫系統(tǒng)成熟，阻止病原菌在宿主腸內(nèi)定植，保證黏膜屏障的完整性。腸道菌群紊亂會引發(fā)免疫系統(tǒng)紊亂，進而促成CAC。此外，UC向CAC轉(zhuǎn)變過程中逐漸形成的腫瘤微環(huán)境會打破腸道微生態(tài)平衡，同時腸道菌群的紊亂又會正反饋加劇腫瘤的發(fā)展。

腸道菌群紊亂促進UC向CAC的轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為致病菌群增加以及益生菌的減少[15]。糞腸球菌enterococcusfaecalis可以刺激腸道免疫系統(tǒng)產(chǎn)生氧自由基 (reactive oxygen species, ROS)，過多ROS能夠促使結(jié)腸上皮細胞發(fā)生惡變[16]；金黃色葡萄球菌streptococcusbovis可刺激腸道免疫系統(tǒng)產(chǎn)生促炎性因子(如IL- 6、IL- 8、IL- 17等)[17]；產(chǎn)腸毒素脆弱擬桿菌(enterotoxigenicB.fragilis，ETBF)代謝產(chǎn)生毒蛋白fragilysin可刺激腸道黏膜細胞分泌促炎性因子IL- 8，促進IBD的發(fā)生[18]。Fragilysin還能激發(fā)原癌基因c-Myc的轉(zhuǎn)錄活性，促進腫瘤活性，增加CAC癌變風險[19]，此外產(chǎn)腸毒素擬桿菌還可造成腸道組織的損壞和潰瘍，激活STAT3，促進IL- 17的產(chǎn)生，從而促進CAC發(fā)展[12]。另外，梭桿菌Fusobacterium的豐度與結(jié)腸癌也具有相關(guān)性，并且進一步研究認為此菌的核酸豐度可能發(fā)展成為結(jié)腸癌的早期檢測手段。丁酸益生菌能產(chǎn)生丁酸。丁酸是短鏈脂肪酸的主要一員，它是腸黏膜細胞的主要能量來源，用于維持腸上皮細胞正常功能。丁酸菌主要有F.prausnitzii和Roseburiaspp.兩種，其中的羅斯氏菌屬與環(huán)氧化酶- 2(cyclooxygenase，COX)和p53的表達成負性相關(guān)，它們在CAC患者結(jié)腸中顯著下降，證明產(chǎn)丁酸菌對于降低腸癌風險的重要意義。另外，丁酸還可減少結(jié)腸DNA氧化傷害，抑制腫瘤細胞增殖。

4 免疫微環(huán)境與免疫監(jiān)視異常在CAC中的作用

免疫微環(huán)境是促進CAC極為重要因素之一。其中樹突狀細胞(dentritic cells，DCs)和髓性來源抑制性細胞(myeloid-derived suppressor cells，MDSCs)在CAC發(fā)生、發(fā)展過程中起到重要作用。

活化的DCs可分泌IL- 6、IL- 4和IL- 12等，其中IL- 6在CAC病理過程中至關(guān)重要，在介導細胞免疫同時，還起到介導炎性因子通路，促進細胞增殖等作用。因此，DCs的持續(xù)激活可造成炎性微環(huán)境的紊亂，而該環(huán)境的失衡會極大促進腸上皮細胞的增殖和存活，利于CAC的發(fā)生和惡化。

MDSCs產(chǎn)生免疫抑制作用。腫瘤微環(huán)境產(chǎn)生大量慢性炎性因子，它們可擴增和募集大量骨髓祖細胞等進入外周，并被腫瘤細胞、腫瘤基質(zhì)細胞及激活的T細胞分泌的因子進一步活化為MDSCs。腫瘤細胞主要通過JAK-STAT3通路分泌多種細胞因子作為直接或間接的致炎因子[20]，從而誘導MDSCs的前體擴增和募集，向腫瘤方向積聚并通過誘導調(diào)節(jié)性T細胞以及產(chǎn)生TGF-β和IL- 10來抑制淋巴功能進而增強腫瘤免疫抑制作用。另外來源于脾臟的MDSCs在腫瘤微環(huán)境中還可分化成TAMs，它可以抑制T細胞介導的免疫反應。此外，MDSCs自身分泌的TGF-β可誘導腸上皮細胞-間充質(zhì)轉(zhuǎn)換(epithelial-mesenchymal transition，EMT)的出現(xiàn)，促進癌細胞的增殖和轉(zhuǎn)移，這種轉(zhuǎn)化促使結(jié)腸癌發(fā)生侵襲，轉(zhuǎn)移以及治療耐受性等不良現(xiàn)象，它是CAC發(fā)生免疫逃逸的重要原因[21]。

5 TLR4通路與腸上皮細胞增殖對CAC的影響

微生物環(huán)境紊亂所引起的炎性反應主要參與成分為模式識別受體(pattern recognition receptors，PRRs)，其中包括革蘭陰性菌特定識別的受體，即Toll樣受體(Toll-like receptor，TLRs)。在結(jié)腸炎組織病理中發(fā)現(xiàn)TLR4信號鏈可調(diào)節(jié)腸黏膜上皮內(nèi)COX- 2、前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)和雙調(diào)蛋白(amphiregulin，AR)等因子的表達[22]。

TLR4通過以下兩條通路促進CAC發(fā)展[23]。首先，TLR4通路能夠誘導固有層巨噬細胞中COX- 2的表達，導致黏膜PGE2上調(diào)，TLR4-COX- 2-PGE2持續(xù)上調(diào)會導致腸上皮細胞的異常增殖，從而加速CAC進程。另一方面，黏膜中升高的PGE2在腸黏膜上形成對黏膜巨噬細胞COX- 2誘導的正反饋，從而維持較高的PGE2水平，造成持續(xù)性上皮細胞增殖。其次，TLR4通路可誘導AR的表達和釋放，以自分泌和旁分泌的方式與EGFR結(jié)合，而EGFR通路也與腸上皮細胞增殖相關(guān)。故TLR4-AR-EGFR調(diào)節(jié)也可促進CAC病變。

6 其他影響因素

在CAC發(fā)生、發(fā)展過程中還有其他因素參與，如抑癌基因突變，包括抑癌基因APC(adenomatous polyposis coli)、KRAS(V-Ki-ras2 Kirsten ratsarcoma viral oncogene homolog)以及p53等；另外過量的糖基化修飾可通過調(diào)節(jié)NF-κB通路進而加重DSS誘導的結(jié)腸炎以及促進CAC發(fā)展[23]；自噬誘發(fā)可形成腫瘤微環(huán)境從而助長CAC組織內(nèi)的癌細胞存活[24]。

7 問題與展望

綜上所述，在分子信號通路、腸道菌群以及結(jié)腸組織免疫微環(huán)境等多因素共同作用下，促發(fā)并加重了UC向CAC的轉(zhuǎn)變。但在炎性反應轉(zhuǎn)化為CAC的過程中，仍有某些關(guān)鍵分子和機制環(huán)節(jié)并未完全闡明，需進一步的探討與研究。此外，目前對CAC的研究多集中在較為單一的全基因組轉(zhuǎn)錄水平及蛋白表達層面，今后的研究將深入探討“炎-癌”鏈中的重要分子事件及其交互作用的網(wǎng)絡關(guān)系，從而為阻斷“炎-癌”鏈的進程，防治CAC提供重要的理論依據(jù)及實驗基礎(chǔ)。

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不用藥物緩解疼痛的安全有效方法

據(jù)美國WebMD醫(yī)學新聞網(wǎng)(2016- 09- 08)報道，根據(jù)一篇回顧性研究發(fā)現(xiàn)，對于頭痛與關(guān)節(jié)炎等常見的疼痛，一些免用藥物的疼痛治療方法顯示有效。

數(shù)百萬美國人通過針灸、太極與瑜珈等方法緩解疼痛，但是，少有關(guān)于這些方法的信息可供醫(yī)生參考。

美國國家輔助與整合健康中心(NCCIH)首席流行病學家Nahin指出，研究目標是為一線照護者與慢性疼痛患者提供相關(guān)的信息。

研究者回顧了過去50年、105篇美國的臨床試驗資料。許多替代方法顯示可提供安全有效的疼痛緩解，包括針灸與瑜珈用于背痛，針灸與太極用于髕骨關(guān)節(jié)炎治療，放松療法用于嚴重頭痛與偏頭痛。另外，按摩治療短期緩解頸部疼痛也有效果。

研究發(fā)現(xiàn)，按摩治療、脊柱推拿和整骨推拿可能有助于緩解背痛，而放松治療與太極可能有助于纖維肌痛患者。

這篇研究發(fā)表于2016- 09- 01《梅約診所學報》。

許多糖尿病患者錯失Statins類藥物治療

據(jù)美國WebMD醫(yī)學新聞網(wǎng)(2016- 09- 15)報道，幾乎所有的糖尿病中年患者都應該服用降低膽固醇的Statin類藥物，但有2/5糖尿病患者并未被心臟專家開立這種藥物。

休斯敦退伍軍人Michael E. Debakey醫(yī)學中心的心臟專家Salim Birani認為，許多之前的研究顯示，即使是那些沒有心臟病史的糖尿病患者，如果服用Statin類藥物，其心臟病發(fā)作與腦卒中風險比沒服用者低。

這篇研究發(fā)現(xiàn)，只有62%中年糖尿病患者被開立Statin類藥物，這些患者危害心臟健康的風險因子較高。美國心臟協(xié)會以及美國糖尿病協(xié)會都建議，任何40歲以上的糖尿病患者都應該服用Statin類藥物。

糖尿病患服用Statin類藥物的趨勢正在逐漸增加。

這篇研究結(jié)果刊登在2016- 09- 12《美國心臟協(xié)會雜志》。