袁媛等

doi：10.3969/j.issn.1007-614x.2017.20.101

摘要 骨瓜提取物注射液為復(fù)方制劑，在治療活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、緩解臨床癥狀及促進(jìn)骨折愈合等方面具較好的療效。檢索文獻(xiàn)，骨瓜提取物的不良反應(yīng)報(bào)道近年來日趨增加，但遲發(fā)型過敏反應(yīng)報(bào)道少見。本文分析1例骨瓜提取物注射液致遲發(fā)型多系統(tǒng)不良反應(yīng)。

關(guān)鍵詞 骨瓜提取物；藥物遲發(fā)型過敏；多系統(tǒng)不良反應(yīng)

病歷資料

患者，女，63歲，因骨關(guān)節(jié)炎多年，近日腰痛加重，于2016年10月13日就診骨科門診?；颊呒韧鶡o高血壓及心腦血管疾病，否認(rèn)食物、藥物及其他過敏史，患者因骨性關(guān)節(jié)炎近2年間斷口服NSAID藥物緩解疼痛，近幾日口服洛索洛芬鈉片后腰痛緩解不明顯，故給予靜脈滴注骨瓜提取物注射液100 mg加入0.9%氯化鈉注射液250 mL滴注抗感染、鎮(zhèn)痛治療，1次/d，療程7 d。

輸注骨瓜注射液前幾日患者未述任何不適，腰痛也較前緩解，連續(xù)用藥至10月19日（用藥第7 d）靜脈滴注藥液1h后患者突感心慌、惡心欲吐、畏寒癥狀，自述后背向腰下部放射性疼痛，但無眩暈及呼吸困難，考慮藥物不良反應(yīng)。立即停用輸液，更換為甲強(qiáng)龍40mg靜脈滴注；予心電監(jiān)護(hù)，BP 120/70mmHg，HR102次，分，R 22次/分，SpO₂95%，心電圖全導(dǎo)竇性，大致正常。1 h后患者背部疼痛減輕，仍寒戰(zhàn)、高熱，T 41℃，呼吸加快，R 26次，min，HR 121次/min，雙肺呼吸音清；嘔吐胃內(nèi)容物1次，非咖啡色液體。吸氧，加用異丙嗪50 mg肌注，繼續(xù)抗過敏，加大補(bǔ)液量緩慢靜脈滴注。2 h后T 39.5℃，患者精神弱，可應(yīng)答，血RT：WBC 3.4×10⁹/L，NE%54.5%，LY%13.4%，余正常。給予賴氨匹林1支退熱。因家屬要求轉(zhuǎn)院，后轉(zhuǎn)至宣武醫(yī)院繼續(xù)治療。4 d后電話回訪，患者癥狀逐漸好轉(zhuǎn)，高熱退，家屬述外院留觀期間D-二聚體短暫異常升高（具體數(shù)值不詳），經(jīng)治療現(xiàn)好轉(zhuǎn)出院。

討論

本例患者既往體健，無藥物過敏史，靜脈滴注骨瓜提取物注射液期間未使用其他藥物，輸液中用法用量、藥物濃度、溶媒、滴速均符合規(guī)定。該例過敏反應(yīng)的臨床表現(xiàn)涉及多個(gè)系統(tǒng)，以高熱為主的全身性損害明顯，逐漸出現(xiàn)消化、呼吸、心血管系統(tǒng)的過敏癥狀，均為藥品說明書中已知不良反應(yīng)。該藥在我院使用3年，引起不良反應(yīng)并不多見。檢索文獻(xiàn)，骨瓜提取物的不良反應(yīng)近年來報(bào)道日趨增加，其嚴(yán)重及多系統(tǒng)的過敏反應(yīng)也時(shí)有報(bào)道，但遲發(fā)型過敏反應(yīng)報(bào)道少見。本例患者不良反應(yīng)發(fā)生在用藥第7天輸液過程中，無聯(lián)合用藥，時(shí)間上有相關(guān)性，用藥劑量100 mg/d，未超劑量及濃度，依據(jù)患者同時(shí)出現(xiàn)的多種癥狀，導(dǎo)致住院，實(shí)屬骨瓜提取物少見的遲發(fā)型多系統(tǒng)嚴(yán)重過敏反應(yīng)。

骨瓜提取物注射液為復(fù)方制劑，由新鮮或冷凍的豬四肢骨骼和葫蘆科植物甜瓜的干燥成熟種子分別提取后制成，含有多種骨代謝的活性肽類，具有調(diào)節(jié)骨代謝、鈣磷代謝，增加骨鈣沉積，抗感染、鎮(zhèn)痛及防治骨質(zhì)疏松的作用。在治療活動(dòng)期類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、緩解臨床癥狀及促進(jìn)骨折愈合等方面具較好的療效。不良反應(yīng)原因分析，與藥物組分致敏性及患者年齡因素有關(guān)：①骨瓜提取物成分中多肽類因子、異種蛋白及含輔料右旋糖酐，均具較強(qiáng)抗原性，輸入體內(nèi)可產(chǎn)生抗體，或特異性激發(fā)致敏淋巴細(xì)胞，導(dǎo)致變態(tài)反應(yīng)發(fā)生。②與該藥中含降壓物質(zhì)有關(guān)。本品由豬骨和植物甜瓜籽提取后制成，含動(dòng)物組織，藥物成分復(fù)雜，結(jié)構(gòu)不清，出現(xiàn)組胺、類組胺樣具有降壓作用的活性物質(zhì)；此外本品原標(biāo)準(zhǔn)中有降壓物質(zhì)檢查，但未設(shè)劑量限值，對(duì)人體而言，存在不安全因素，可發(fā)生與治療目的無關(guān)的有害反應(yīng)。藥品說明書注意事項(xiàng)中提示老年人機(jī)體功能下降，且耐受力差，建議謹(jǐn)慎使用，且臨床用藥不建議使用到最大劑量，但具體劑量尚不明確，本例不良反應(yīng)處方用量為規(guī)定的最大劑量，說明患者年齡因素也是導(dǎo)致過敏反應(yīng)的原因之一。

遲發(fā)型多系統(tǒng)不良反應(yīng)中，遲發(fā)型過敏反應(yīng)（遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)亦稱Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)）最為常見，其發(fā)生與抗體和補(bǔ)體無關(guān)，主要由T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫損傷所致，病理學(xué)特征表現(xiàn)為以單核細(xì)胞浸潤(rùn)和細(xì)胞變性、壞死為特征的局部超敏反應(yīng)性炎癥。該反應(yīng)進(jìn)程較遲緩，經(jīng)骨瓜提取物注射液用藥治療后48～72 h發(fā)生，故稱為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)。其反應(yīng)遲緩的原因是：體內(nèi)致敏T細(xì)胞再次與相應(yīng)抗原接觸而被激活并產(chǎn)生淋巴因子，以及足夠多的單核細(xì)胞匯聚炎癥區(qū)域，均需一定時(shí)間。

從近年來文獻(xiàn)報(bào)道的骨瓜提取物所致不良反應(yīng)分析，提示醫(yī)生使用該藥應(yīng)警惕過敏反應(yīng)的發(fā)生，老年患者用量宜小，避免聯(lián)合用藥；護(hù)士全程加強(qiáng)觀察，搶救藥品備齊，調(diào)慢該藥滴速，發(fā)現(xiàn)患者如有不適，即刻停藥救治；藥師加強(qiáng)審方，對(duì)特殊人群用量不適宜的共性問題處方事前干預(yù)、糾正，達(dá)到用藥安全目的。此次研究?jī)H對(duì)骨瓜提取物注射液致遲發(fā)型多系統(tǒng)不良反應(yīng)1例患者進(jìn)行了報(bào)道，相關(guān)研究較少，需要在后續(xù)研究中進(jìn)一步開展，并擴(kuò)大樣本量再進(jìn)行研究。endprint