宋桂峰

（山東省日照莒縣中醫(yī)醫(yī)院，山東 日照 276500）

0 引言

腦卒中是臨床常見的一種腦血管疾病，在直接導(dǎo)致患者死亡的疾病中位于第二位，且在導(dǎo)致患者殘疾的疾病中也排在第三位，不僅對患者具有極大的危害，且對于患者家庭及社會均會造成極大的負(fù)擔(dān)，因而，在全球均將其作為重大公共衛(wèi)生問題[1-2]。本文就對急性缺血性腦卒中患者循環(huán)miRNA的相關(guān)研究進展進行總結(jié)分析，現(xiàn)報道如下。

1 急性缺血性腦卒中

急性缺血性腦卒中在臨床上又被稱為腦梗死，是一種常見的腦血管疾病，其主要是指因腦動脈出現(xiàn)粥樣硬化病變，造成其管腔出現(xiàn)狹窄、閉塞，引起的腦組織梗死，并伴有神經(jīng)元及少突、星形膠質(zhì)細(xì)胞受損等。急性缺血性腦卒中通常在50歲以上的中老年人群比較高發(fā)，且在男性中的發(fā)病率明顯高于女性。導(dǎo)致其患者發(fā)病的原因十分多，包括不良飲食習(xí)慣、精神壓力大及自身合并高血壓、高血脂、糖尿病等疾病等。

2 miRNA

miRNA為一種非編碼、小分子、單鏈、內(nèi)源性RNA，其長度大約在19～25個核苷酸，廣泛存在于真核生物中。其主要是由核內(nèi)的miRNA基因通過RNA-polⅡ的催化作用，將其轉(zhuǎn)錄成為原始miRNA（pri-miRNA），再通過Drosha酶將其多聚腺苷酸尾與帽子結(jié)合等去除，使前體miRNA形成，然后通過Exportin5將其運輸至細(xì)胞漿中，通過Dicer酶作用產(chǎn)生長度為20～22個核苷酸的小分子、雙鏈miRNA，而其中一條會被雙螺旋解鏈迅速降解，另一條則形成為成熟的miRNA。miRNA不僅在人體中存有，其在植物、動物、病毒、真菌中均廣泛存在，并有相關(guān)研究顯示，在人體中miRNA的成熟體大約有2588種，且miRNA前體也大約有1881種。而miRNA功能與機體發(fā)育、器官形成、脂質(zhì)代謝、造血過程、病毒防御及細(xì)菌的增殖、凋亡等均密切相關(guān)。在臨床上也常將其作為代謝性疾病與癌癥患者的治療指導(dǎo)。而近年來，有大量臨床研究顯示，miRNA是急性缺血性腦卒中患者的循環(huán)生物標(biāo)記，對于該病患者的臨床治療也具有積極的意義。

3 急性缺血性腦卒中患者的循環(huán)miRNA研究

目前，在臨床上對于miRNA的分泌機制還沒有完全明確，而有部分臨床學(xué)者認(rèn)為其分泌主要是因神經(jīng)酰胺的含量提高造成的，其中中性神經(jīng)硝酸脂酶對于神經(jīng)酰胺的形成具有重要的作用。在血清中miRNA主要是以游離與脂質(zhì)小泡等形式存在，對于細(xì)胞與細(xì)胞之間具有連接信息的作用。其中脂質(zhì)小泡主要包含微泡、外質(zhì)體與凋亡小體等，而目前，臨床上對于微泡與外質(zhì)體的區(qū)分存有較大的難度，沒有一種完全有效的區(qū)分方法，通常難以對兩者進行準(zhǔn)確、肯定的區(qū)分。外質(zhì)體通常在來源于細(xì)胞膜，且存有細(xì)胞內(nèi)mRNA及miRNA。在循環(huán)中，miRNA通常在脂質(zhì)小泡中存在，因而，其通常不會受到RNA酶的破壞，且在游離在血漿及血清中的miRNA通常也能夠穩(wěn)定存在。有相關(guān)研究對循環(huán)miRNA的特性進行檢測分析顯示，大部分miRNA均不會與囊泡間結(jié)合，而是與蛋白復(fù)合物間相結(jié)合，表明miRNA雖對蛋白酶的敏感性比較高，但蛋白復(fù)合物仍能夠?qū)iRNA進行保護，使其不會受到RNA酶的破壞，且在研究中還顯示，Argonaute2復(fù)合體能夠?qū)ρh(huán)進行保護，從而使跟膜泡不相關(guān)的miRNA也能夠避免被RNA酶破壞，而囊泡通常只與極少部分比較特殊的miRNA具有相關(guān)性[3]。

miRNA在機體的神經(jīng)細(xì)胞中，通常miR-124的表達(dá)最強，并具備神經(jīng)元特異性，且星形膠質(zhì)細(xì)胞中通常不會出現(xiàn)miR-124的表達(dá)，因而對miR-124的表達(dá)進行抑制，可能會使神經(jīng)退行性病變相關(guān)疾病患者的神經(jīng)元比例降低，從而對其增殖進行抑制，對分化進行抑制等。且有臨床研究對miR-124在血漿中的含量進行檢測顯示，miR-124在血漿中通常會在6h后逐漸上升，上升時間一般能夠持續(xù)48h，同時miR-124僅在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中會出現(xiàn)表達(dá)，因此，表明可將miR-124作為腦缺血檢測中的一個重要的生物學(xué)標(biāo)記[4]。同時還有大量臨床研究分別表明，膠質(zhì)瘤細(xì)胞的繁殖、生長及抗凋亡中miR-125b-2p具有促進作用；神經(jīng)細(xì)胞凋亡后miR-422a的表達(dá)在其凋亡后12h會明顯降低，而bcl-w的表達(dá)會明顯增高；在氧化甘油磷脂中將主動脈內(nèi)皮細(xì)胞暴露，會使miR-27a-5p及miR-27a*的表達(dá)均明顯增強；且當(dāng)機體處于腦缺血急性期，其 miR-27a*、miR-627、miR-422a、miR-125b-2*及miR-488的表達(dá)水平均明顯高于恢復(fù)期，從而證明在急性缺血性腦卒中患者的診斷中miRNA具有重要的意義[5]。

近年來，有相關(guān)研究顯示，在膠質(zhì)瘤患者中，若其miR-106b與miR-106b-5p的表達(dá)升高，會對膠質(zhì)瘤細(xì)胞的生長產(chǎn)生促進作用，而對其凋亡進行抑制，且在內(nèi)皮細(xì)胞介導(dǎo)生成血管的過程中，會對內(nèi)皮細(xì)胞的形成進行抑制，同時在缺血下肢動脈中若缺乏miR-106b會造成血管的生成受到阻礙[6]。在心肌缺血再灌注損傷中，miR-320的表達(dá)會明顯降低，而在神經(jīng)退行性病變相關(guān)疾病的患者中，其miR-320表達(dá)水平會明顯增高。在急性缺血性腦卒中患者中 miR-26b-5p、miR-30d-5p、miR-320d及miR-320e等4個miRNA會出現(xiàn)下調(diào)，而有13個miRNA會出現(xiàn)上調(diào)。而若miR-30a的表達(dá)下降，能使bclin-1的表達(dá)增強，造成自噬，而對缺血性腦損傷發(fā)揮出保護作用；對miR-126的表達(dá)進行抑制，不僅能夠?qū)ρ軆?nèi)皮細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移進行促進，還能夠?qū)ρ艿纳蛇M行促進，從而對神經(jīng)突的生芽進行促進，而在進行抑制后同時也會對抗Aβ1-42與STS的毒性發(fā)揮出神經(jīng)保護作用[7]。且有臨床研究顯示，在缺血性腦卒中患者的診斷中可將miR-30a與miR-126等作為其循環(huán)生物標(biāo)記[8]。

4 問題與展望

急性缺血性腦卒中對于人們的身體健康及生命安全均具有嚴(yán)重的危害，故尋找一種便捷、準(zhǔn)確的檢測方法對其患者的治療需求進行滿足，給予患者及時、準(zhǔn)確的診治，將其死亡率及殘疾率降低，具有重要的意義[9-10]。而miRNA在急性缺血性腦卒中患者的發(fā)病及病情發(fā)展中均有參與，并有許多臨床研究均表明miRNA對于急性缺血性腦卒中診斷的準(zhǔn)確性及敏感性均比較高，可將其作為該病患者的生物學(xué)標(biāo)記，且標(biāo)記物組合十分多樣，在今后其臨床應(yīng)用具有廣闊的前景。但目前，對于急性缺血性腦卒中的循環(huán)miRNA相關(guān)研究還比較缺乏，臨床需進一步加強及深入相關(guān)研究，為其臨床應(yīng)用提供科學(xué)、可靠的依據(jù)。

[1]張家康,王梟雄,陳鑫,等.急性缺血性腦卒中中循環(huán)miRNA的相關(guān)研究進展[J].卒中與神經(jīng)疾病,2016,23(3):213-215.

[2]李武英,金俊,陳健,等.腦梗死和腦出血患者外周血中循環(huán)microRNA表達(dá)譜差異的初步分析[J].實用醫(yī)學(xué)雜志,2014,23(11):1750-1753.

[3]龍光文.血循環(huán)miRNAs與心肌梗死和缺血性腦卒中的相關(guān)性分析[D].武漢:華中科技大學(xué),2014.

[4]許浩軍,顧明,于宗良,等.循環(huán)miRNA檢測在診斷急性冠脈綜合征中的意義[J].江蘇大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2014,24(1):59-62.

[5]卜曉敏,王鋒.心血管疾病相關(guān)的循環(huán)miRNA的來源與存在形式及其功能[J].醫(yī)學(xué)研究生學(xué)報,2015,28(10):1091-1094.

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[7]徐嬌陽,司馬玲,是文輝,等.低壓低氧暴露條件下肺動脈高壓大鼠循環(huán)microRNA表達(dá)及其意義[J].西安交通大學(xué)學(xué)報(醫(yī)學(xué)版),2016,37(4):556-559.

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[9]袁梅,周成芳,湯永紅,等.急性缺血性腦卒中患者血清miRNA-335表達(dá)水平及臨床意義[J].中國動脈硬化雜志,2015,23(6):589-593.

[10]張宇,周石.急性缺血性卒中早期血漿miRNAs水平與房顫相關(guān)性研究[J].中外醫(yī)療,2017,36(21):46-48.