王 璐 董建增

心房顫動是臨床上最常見的持續(xù)性心律失常，目前治療主要集中在藥物治療及經(jīng)導管射頻消融術(radiofrequency catheter ablation, RFCA)治療，治療的主要目的是消除或減輕患者癥狀，預防心力衰竭和血栓栓塞并發(fā)癥，降低致殘率和病死率，倘若患者能轉(zhuǎn)復并長期維持竇性心律，此謂最理想的治療結果。然而目前藥物治療存在眾多問題：有效性不能長期維持，繼續(xù)服藥療效下降，或出現(xiàn)與藥物相關的不良反應而停藥。由于藥物治療(包括抗凝治療)是長期或終身的，藥物帶來的不良反應成為不可避免的問題。另外，積極的藥物治療往往也不能阻止心房顫動病程的進展，患者的心功能或終將隨著病程延長惡化。

RFCA可治愈心房顫動，改善患者的臨床癥狀、生活質(zhì)量和心功能，提高患者的存活率。2016年歐洲心臟病學會心房顫動管理指南進一步將RFCA適應證擴寬，其可作為癥狀性陣發(fā)性心房顫動的一線治療，合并心力衰竭或長程持續(xù)性心房顫動患者也可考慮RFCA。隨全球范圍內(nèi)開展心房顫動RFCA電生理中心以及相關研究的日益增多，RFCA術目前已日趨完善，盡管如此，術后復發(fā)仍然是臨床上面對的最大難題，一項納入63個臨床研究的薈萃分析顯示，在未服用任何抗心律失常藥物的情況下，單次RFCA術后第12個月患者竇性心律維持率僅為57%[1]。由于電生理醫(yī)生在消融手術時往往根據(jù)心房顫動類型選擇于患者最優(yōu)的方案：基于環(huán)肺靜脈隔離(陣發(fā)性心房顫動)或附加心房基質(zhì)改良如心房碎裂電位消融或者線性消融(持續(xù)性心房顫動)等，由此可見術后復發(fā)與否很大程度上取決于患者本身的臨床相關危險因素而不僅僅在于消融術式的不同。因此，對于臨床醫(yī)生來說，術前分析并干預患者術后復發(fā)常見的相關危險因素，與根據(jù)不同患者選擇不同消融術式對于患者結局的影響同樣重要。

1.導管消融術后心房顫動復發(fā)定義及機制

心房顫動RFCA術后復發(fā)的定義為：術后任何時間發(fā)作的持續(xù)時間≥30s的心房顫動、心房撲動及房性心動過速的房性心律失常。其種類各異，包括早期復發(fā)，晚期復發(fā)以及更遠期復發(fā)。如上分類有重要的臨床意義，因不同種類復發(fā)常源于不同的病理生理機制、伴隨不同的相關危險因素。

(1)早期復發(fā) RFCA后3個月內(nèi)發(fā)生的持續(xù)時間≥30s的心房顫動/心房撲動/房性心動過速等房性心律失常，稱為早期復發(fā)，這是因為RFCA術后常常存在特殊的“延遲治愈”現(xiàn)象，即部分患者在術后早期存在房性心律失常的復發(fā)，甚至比術前發(fā)作癥狀重、次數(shù)更為頻繁，但之后這些以心房顫動為主的復發(fā)性房性心律失?？勺孕邢Щ颊呖砷L期維持竇性心律。雖然此種現(xiàn)象目前機制并不完全明確，考慮可能與RFCA術時引起的局部心肌不穩(wěn)定瘢痕形成，炎癥反應或術后暫時交感副交感神經(jīng)失衡等一過性致病因素有關[2]，因而早期復發(fā)不應認為是治療失敗。

(2)晚期復發(fā) RFCA術3個月后發(fā)生的持續(xù)時間≥30s的心房顫動/心房撲動/房性心動過速等房性心律失常，稱為晚期復發(fā)。此期心房顫動發(fā)作常常認為是肺靜脈電隔離不完整，若患者發(fā)作房撲則通常是因消融術中線性消融不完全，部分晚期復發(fā)患者因其存在肺靜脈外的觸發(fā)灶，多為常規(guī)消融未能涉及的部位如上腔靜脈、冠狀靜脈、Marshall韌帶、右心房界嵴和左右心耳等，還有部分患者可能術前合并有其他被心房顫動掩蓋的心律失常等原因，此種復發(fā)患者常常使用藥物效果并不好，通常建議再次行RFCA手術，但是，患者往往因本身承受復發(fā)的痛苦以及高昂的醫(yī)療費用卻步，為避免上述情況發(fā)生，手術醫(yī)生應盡可能在第一次手術時做到完全隔離肺靜脈或消融徑線達到完全阻斷。

(3)更遠期復發(fā) RFCA術12個月后發(fā)生的持續(xù)時間≥30s的心房顫動/心房撲動/房性心動過速等房性心律失常，稱為更遠期復發(fā)。此種復發(fā)也常與肺靜脈傳導恢復有關，但多數(shù)是由于基礎疾病存在使得心房組織進行性纖維化、左心房進行性增大使得心房結構及電生理傳導發(fā)生重構誘發(fā)患者再發(fā)心房顫動[3]，因此為預防更遠期復發(fā)需要強調(diào)控制患者的其他臨床相關危險因素，如器質(zhì)性心臟病、糖尿病、超重、酗酒、吸煙等。

2.導管消融術后心房顫動復發(fā)常見相關危險因素

許多觀察性研究報道了RFCA術后心房顫動復發(fā)相關因素如：心房顫動類型和時程、合并疾病、左心室功能及左心房前后徑等。然而現(xiàn)有關于術后復發(fā)危險因素的研究證據(jù)不高且多為單中心小樣本研究，不同中心對于危險因素的界定各有差異，RFCA手術對于患者的選擇窗較窄，患者術前各異的臨床狀態(tài)、術后隨訪資料的不同收集方法以及在數(shù)據(jù)統(tǒng)計分析過程中應用不同方法都會導致對同一危險因素的各異解釋，即便如此，術前確定常見相關臨床危險因素對于指導臨床醫(yī)生進行RFCA適應證的選擇仍然十分重要。

(1)心房顫動的類型及持續(xù)時間 初發(fā)心房顫動常常表現(xiàn)為陣發(fā)性，隨病程進展，心房結構和電生理均可發(fā)生重構，最后進展為持續(xù)性心房顫動，指南推薦RFCA時機常常選擇在心房顫動由陣發(fā)性進展成持續(xù)性之前進行。雖然對于持續(xù)性心房顫動患者電生理醫(yī)生在環(huán)肺靜脈隔離之外常常附加心房基質(zhì)改良，但是無論采用何種消融術式，陣發(fā)性心房顫動與持續(xù)性心房顫動術后隨訪復發(fā)率均有顯著差異，一項納入34個研究的系統(tǒng)分析顯示，非陣發(fā)性心房顫動(持續(xù)心房顫動和長程持續(xù)性心房顫動)術后復發(fā)率是陣發(fā)性心房顫動患者的1.59倍[4]。研究顯示，持續(xù)性心房顫動的持續(xù)時間也與術后復發(fā)有密切關系，持續(xù)時間越長術后復發(fā)概率越高，但是陣發(fā)心房顫動患者術前發(fā)作頻次與術后復發(fā)并無關聯(lián)[5]。

(2)年齡與性別 心房顫動發(fā)病率與年齡成正比。>75歲老年人心房顫動患病率約3%，年齡不僅是心房顫動患病的危險因素，還是患者發(fā)生腦卒中的危險因素[6]。但是年齡這一危險因素尚存在爭議，一些研究顯示年齡與消融術后復發(fā)并無關聯(lián)，可能與其研究納入高齡患者數(shù)目較少導致的偏倚有關。

女性心房顫動患者的管理診療偏保守謹慎，這與患者本身性別特性有關，但就目前的研究結果看來，女性被認為是心房顫動腦卒中的高危因子，對節(jié)律控制治療反應不佳并且是電復律術后復發(fā)的危險因素[7]。但是對于RFCA來說，女性性別對于術后復發(fā)的影響因研究各異。Forleo等[8]研究表明，女性心房顫動患者與男性患者RFCA術后復發(fā)率并無差異，Patel研究卻認為，女性心房顫動患者RFCA術后成功率明顯低于男性[9]，然而Patel研究中，女性心房顫動患者合并有更多的持續(xù)性心房顫動、器質(zhì)性心臟病等混雜因素可能影響了女性這一因素在術后復發(fā)中所起到的作用。

(3)器質(zhì)性心臟病 器質(zhì)性心臟病常被認為是心房顫動發(fā)生的重要病因，包括：風濕性心臟病(風心病)，冠狀動脈粥樣硬化性心臟病(冠心病)，心肌病等。由于多數(shù)關于心房顫動RFCA療效的隨機對照研究常常排除合并嚴重器質(zhì)性心臟病患者，單純比較器質(zhì)性心臟病心房顫動患者與一般心房顫動患者RFCA療效的研究并不多，雖然如此，研究顯示合并器質(zhì)性心臟病的心房顫動患者的術后隨訪成功率明顯低于不合并器質(zhì)性心臟病心房顫動患者。

風濕性心臟病約占心房顫動病因的33.7%。研究顯示，風濕性心臟病患者心房結構超微結構發(fā)生改變，瓣膜病變導致左心房重構增大、心房肌纖維化甚至廣泛瘢痕組織形成導致傳導異常，進而誘發(fā)心房顫動。研究證實，風心病換瓣術后發(fā)生房性心動過速(房速)的患者，盡管起源于左心房或右心房房速的消融成功率較高，但消融術后心房顫動的復發(fā)率也較高，因心房組織病變會隨風心病本身逐漸進展而惡化。一項比較外科迷宮手術及RFCA術對于合并風心病長程持續(xù)性心房顫動患者療效研究顯示，單次RFCA術后患者竇性心律維持率僅有55.2%[10]。

冠心病是心房顫動的病因之一，目前單純研究冠心病合并心房顫動的RFCA術后轉(zhuǎn)歸報道少見，部分研究顯示冠心病是心房顫動RFCA術后復發(fā)的危險因子[11]，但PCI術后冠心病心房顫動患者應選擇RFCA獲得竇性心律，因藥物治療能顯著增加患者的不良事件，建議此類患者積極選擇RFCA手術或外科手術維持正常心律，可明顯改善患者預后。此外，對于冠心病合并心房顫動患者，主要治療策略不僅僅是單純行射頻消融，也應包括治療冠心病本身及應用藥物逆轉(zhuǎn)心房重構。

肥厚型心肌病合并心房顫動十分常見，肥厚型心肌病患者舒張功能受限，心房顫動進一步加重此種病理生理狀態(tài)，惡化患者的血流動力學穩(wěn)定性。2014年發(fā)表的一項非隨機對照研究發(fā)現(xiàn)，與無器質(zhì)性心臟病心房顫動患者相比，肥厚型心肌病合并心房顫動患者消融成功率明顯偏低(70.3%vs. 42.3%，P=0.05)[12]；2016年一項薈萃分析納入15個研究，531例合并肥心病的心房顫動患者，結果顯示術后在不使用藥物的治療下，單次RFCA成功率僅為32.9%，多次消融后成功率也僅為50.4%[13]。

(4)高血壓 高血壓是心房顫動最重要的病因和危險因素之一，血壓升高導致左心房結構病變，機械功能障礙以及電生理改變，從而誘發(fā)心律失常。積極降壓治療可降低新發(fā)心房顫動的發(fā)病率。高血壓是心房顫動患者RFCA后復發(fā)的獨立危險因子，無論是早期復發(fā)還是晚期復發(fā)。研究還顯示高血壓和左心房低電壓密切相關，而左心房低電壓正是RFCA術后復發(fā)的危險因素[14]。一項比較單純肺靜脈隔離及肺靜脈隔離聯(lián)合腎交感神經(jīng)消融對合并高血壓心房顫動患者竇性心律影響的隨機對照研究顯示后組患者竇性心律維持率顯著高于單純肺靜脈隔離組[15]。由此可見，如果血壓控制不佳，其不僅誘發(fā)患者新發(fā)心房顫動，還可誘發(fā)接受RFCA術的患者再發(fā)心房顫動。

(5)糖尿病 糖尿病通過引發(fā)微血管病變、炎癥反應等誘發(fā)心房纖維化進而導致心房顫動的發(fā)生。VALUE研究已經(jīng)證實新發(fā)糖尿病和新發(fā)心房顫動之間存在強相關[16]。與此同時糖尿病還是RFCA術后患者心房顫動復發(fā)的危險因素。Liu等認為，心房顫動復發(fā)概率的高低基于患者糖化血紅蛋白(HbA1c)控制情況，HbA1c<6.9%患者復發(fā)風險顯著低于HbA1c>6.9%的患者(69%vs. 46.8%，P=0.004)[17]。一項納入15個研究1464例合并糖尿病心房顫動患者的薈萃分析提示，HbA1c越高的患者RFCA術后復發(fā)幾率越高[18]。以上研究并非不建議糖尿病合并心房顫動患者接受RFCA治療，相反此類患者應在積極控制血糖的基礎上接受RFCA治療以提高患者的長期預后。

(6)甲狀腺疾病 心房顫動發(fā)病與甲狀腺疾病密切相關，主要與甲狀腺功能亢進癥呈正相關，并隨著血清促甲狀腺激素水平的降低發(fā)病率升高。研究表明既往甲狀腺功能亢進癥，即使RFCA術前已經(jīng)治愈，其也是RFCA術后心房顫動復發(fā)的獨立預測因子[19]。Tang等研究，游離T4水平的升高與RFCA術后心房顫動復發(fā)有關[20]。甲狀腺功能減低癥與心房顫動關系研究并不多，其可能是患者發(fā)生心力衰竭、缺血性心臟病及全因死亡的一個潛在危險。最新研究提示，亞臨床甲減可以增加心房顫動患者的左心房壓力，而后者恰恰是RFCA術后心房顫動復發(fā)的一個重要危險因素。因此作為可逆的心房顫動病因之一，若患者術前診斷為甲狀腺疾病且未治愈或處于臨床未穩(wěn)定狀態(tài)，應積極建議患者就診內(nèi)分泌科糾正甲狀腺功能后方可施行RFCA手術。

(7)睡眠呼吸暫停低通氣綜合征 動物模型研究提示睡眠呼吸暫停導致的機械性氣道阻塞引起的低氧血癥及氣道壓下降與心房結構重構、電生理重構有關[21]。超重/肥胖同時是睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(sleep apnea hypopnea syndrome, SAHS)與心房顫動的危險因素，但糾正了其他混雜因素后，SAHS與新發(fā)心房顫動強相關，且阻塞越重患者的心室率越快[22]。2014年一項共納入3743例合并SAHS心房顫動患者的薈萃分析提示：合并SAHS心房顫動患者RFCA術后復發(fā)風險較不合并SAHS心房顫動患者提高了31%，且應用持續(xù)氣道內(nèi)正壓通氣治療SAHS能顯著降低患者RFCA術后復發(fā)[23]。

(8)肥胖 肥胖可過度激活體內(nèi)炎癥反應，致左心室舒張功能障礙以及自主神經(jīng)功能紊亂，是心房顫動發(fā)病的獨立危險因子。嚴格控制體重和規(guī)律鍛煉不僅能夠減少患者的心房顫動負荷，還能降低患者RFCA術后復發(fā)率。一項納入12個研究3 286例患者的薈萃分析顯示，肥胖和術后復發(fā)強相關，雖然肥胖患者復發(fā)率高可能與其存在更多合并癥有關，但是肥胖這一心血管病危險因素應予以積極重視并消除。代謝綜合征包括：高血壓、血脂異常、糖尿病以及肥胖，同樣是RFCA術后心房顫動復發(fā)的危險因素。一項納入1 496例心房顫動患者的前瞻性研究顯示，合并代謝綜合征心房顫動患者術后復發(fā)是不合并代謝綜合征心房顫動患者的1.21倍[24]，隨后該研究結果被進一步證實，代謝綜合征在患者更遠期復發(fā)中所占的優(yōu)勢比高達1.972[25]。

(9)吸煙與飲酒 吸煙是多種心血管疾病發(fā)生發(fā)展的危險因素。前瞻性Rotterdam研究，隨訪55年證實吸煙同樣是新發(fā)心房顫動的危險因素[26]。長期暴露于煙草有害物質(zhì)下使得左心房結構重構引起前后徑增大，進而可誘發(fā)心房顫動。一項中位隨訪時間7.2年的研究提示，既往以及目前抽煙分別是不抽煙人群罹患心房顫動的1.49倍及1.51倍。雖然沒有大型研究提示目前吸煙是RFCA術后復發(fā)的危險因素，但是小樣本研究提示吸煙與RFCA術后復發(fā)密切相關[27]。

飲酒可通過多種機制包括直接心肌損害、氧化應激反應、迷走抑制、降低心率變異性等，縮短心房、肺靜脈動作電位時程，有效不應期以及房內(nèi)傳導時間，引起折返，進而誘發(fā)心房顫動。每日飲酒是預測心房顫動患者心房纖維化嚴重程度的危險因素，心房低電壓區(qū)范圍隨酒精攝入量增加擴大，且是RFCA術后復發(fā)的危險因素[28]。

3.總結

RFCA技術巨大的進步并沒有相應的顯著降低患者術后的復發(fā)率，尤其是對于持續(xù)性心房顫動患者來講，消融術后復發(fā)率一直居高不下，建議二次消融甚至多次消融成為目前患者復發(fā)后的主要治療策略。然而我們擔心的是，既往消融區(qū)域傳導恢復或消融徑線不完全并非患者術后復發(fā)的主要因素，尤其是對于更遠期復發(fā)的患者來講，上述原因?qū)е碌男姆款潉訌桶l(fā)理應出現(xiàn)在術后12個月內(nèi)。ARREST-AF研究提示積極的控制患者其他的相關臨床危險因素可以顯著的降低患者RFCA術后的復發(fā)率進一步說明，無論消融術后患者即刻或短期結果如何，在某些存在臨床相關危險因素的患者身上，心房顫動可能一直伴隨其進展，最終導致復發(fā)。

我們希冀電生理醫(yī)生在術前通過匯總患者常見的臨床特征，判知患者不同的臨床狀態(tài)，個體化評估患者RFCA術后復發(fā)風險并在此基礎上制訂合理的治療策略：術前評估有較高成功幾率的患者應積極鼓勵患者接受手術而不是待抗心律失常藥物無效時啟用，對于成功率很低的患者來講，在考慮消融減少患者的癥狀同時，積極予以控制其伴隨的臨床危險因素，這對于減少不必要的操作程序、降低并發(fā)癥以及降低醫(yī)療費用都有著重要的意義。