郭思琪，張明月，張 琳，齊淑芳

(佳木斯大學(xué)，黑龍江 佳木斯 154007)

0 引言

糖尿病腎病(diabetic nephropathy, DN)早期最主要的病變?yōu)槟I小球、腎小管肥大；腎小球基底膜增厚，細(xì)胞外基質(zhì)積聚。晚期腎小球纖維化、硬化，最終出現(xiàn)腎功能衰竭[1]，是糖尿病最常見(jiàn)的可能致死亡的微血管并發(fā)癥之一。目前DN的發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，研究顯示[2]可能是多因素綜合作用的結(jié)果，如，糖脂代謝異常；腎小球血流動(dòng)力學(xué)障礙；高血壓；遺傳因素；氧化應(yīng)激；細(xì)胞因子等。近年來(lái)研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞因子與DN的發(fā)生發(fā)展有著極其密切的關(guān)系，本文就DN與主要細(xì)胞因子的關(guān)系進(jìn)行綜述，為DN的早期診斷和治療提供有價(jià)值的參考。

1 腫瘤壞死因子-α(TNF-α)

腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor, TNF)是Carswell等與1975年在小鼠體內(nèi)發(fā)現(xiàn)的，因其能使小鼠腫瘤組織發(fā)生血壞死，并能殺傷某些腫瘤細(xì)胞而得名。在腫瘤壞死因子家族中，TNF-α的抗腫瘤作用最強(qiáng)。它主要是由活化的巨噬細(xì)胞和單核細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，具有廣泛的生物效應(yīng)，是機(jī)體免疫功能與炎癥反應(yīng)的重要調(diào)節(jié)因子。低濃度的TNF-α對(duì)腫瘤具有特異性殺傷作用，但大量的TNF-α可以破壞機(jī)體的免疫平衡，誘發(fā)炎癥反應(yīng)。

目前的文獻(xiàn)顯示，糖尿病患者及血清以及尿中TNF-α水平均顯著升高，并且血清TNF-α水平與DN患者病情的發(fā)展以及空腹血糖之間都存在顯著相關(guān)性。糖尿病人體內(nèi)的炎癥反應(yīng)，以及長(zhǎng)期高血糖環(huán)境的非糖基化終末產(chǎn)物、代謝紊亂、血流動(dòng)力學(xué)改變等均可以使糖尿病患者血、尿以及腎臟局部TNF-α增多，大量的TNF-α可能通過(guò)以下途徑造成DN腎臟損傷：①刺激腎小球系膜細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基，從而腎內(nèi)過(guò)氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物堆積，引起腎小球基底膜損傷；②誘導(dǎo)腎小球內(nèi)多種炎癥介質(zhì)的生成，如白三烯、白細(xì)胞介素、前列腺素等，這些物質(zhì)使腎小球毛細(xì)血管通透性增強(qiáng)，導(dǎo)致腎小球損傷；③促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞釋放縮血管物質(zhì)如血小板活化因子、內(nèi)皮素-1等，使血管收縮，從而引起腎小球血流動(dòng)力學(xué)障礙，腎小球血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率下降。④可以不依賴血流動(dòng)力學(xué)改變或新生炎癥介質(zhì)等作用而對(duì)腎小球、腎小球系膜及上皮細(xì)胞造成直接細(xì)胞毒性作用，損傷細(xì)胞；⑤激活腎小球內(nèi)凝血機(jī)制并抑制抗凝機(jī)制，對(duì)腎小球內(nèi)皮造成損傷；⑥通過(guò)啟動(dòng)TNF-R1相關(guān)死亡(TRADD)結(jié)構(gòu)域和胞質(zhì)內(nèi)Fas相關(guān)死亡結(jié)構(gòu)域(FADD)誘導(dǎo)腎小球內(nèi)多種細(xì)胞凋亡，造成腎臟損傷。Vasylyeva等[3]發(fā)現(xiàn),TNF-α誘導(dǎo)腎小球系膜細(xì)胞凋亡中，生長(zhǎng)因子結(jié)合蛋白-3(IGFBP-3)發(fā)揮了重要的調(diào)節(jié)作用，提出了一種新的TNF-α誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞凋亡的機(jī)制。

2 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(TGF-β)

TGF-β是由多種具有共同生物學(xué)特性的信號(hào)分子組成的TGF-β超家族，因其能使正常的成纖維細(xì)胞的表型發(fā)生轉(zhuǎn)化，即在表皮生長(zhǎng)因子(EGF)同時(shí)存在的條件下，改變成纖維細(xì)胞貼壁生長(zhǎng)特性而獲得在瓊脂中生長(zhǎng)的能力，并失去生長(zhǎng)中密度信賴的抑制作用而得名，體內(nèi)多種細(xì)胞均可分泌TGF-β，對(duì)細(xì)胞的生長(zhǎng)、分化和免疫功能發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。許多細(xì)胞表面都有TGF-β受體，目前發(fā)現(xiàn)的TGF-β受體有Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ三種類型，其中Ⅲ型受體是TGF-β主要的受體，可能在其傳導(dǎo)通路中發(fā)揮主要作用。

糖尿病患者持續(xù)慢性的高血糖、糖基化終末產(chǎn)物以及氧化應(yīng)激等，均可刺激TGF-β的表達(dá)。有文獻(xiàn)報(bào)道，DN患者及模型動(dòng)物血清中TGF-β及其受體水平表達(dá)均上調(diào)，且與DN腎臟病變呈正相關(guān)。DN患者腎小球、腎小管內(nèi)TGF-β表達(dá)水平也升高，說(shuō)明TGF-β在DN中發(fā)揮了重要的作用。TGF-β可能通過(guò)以下環(huán)節(jié)導(dǎo)致DN的腎臟病理?yè)p傷：①控制腎臟細(xì)胞周期，使細(xì)胞停留在G1后期不能進(jìn)入S期，從而抑制細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)細(xì)胞肥大；②促進(jìn)腎小球系膜細(xì)胞各型膠原、層粘連蛋白、纖維連接蛋白等的合成，使腎小球細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)物質(zhì)增多，同時(shí)提高細(xì)胞外基質(zhì)受體的表達(dá)并促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)與細(xì)胞的黏附，引起腎小球細(xì)胞外基質(zhì)進(jìn)行性積聚，腎小球發(fā)生硬化；③抑制腎小球細(xì)胞外基質(zhì)降解，ECM成分進(jìn)行性堆積，促進(jìn)DN腎小球硬化；④TGF-β在體內(nèi)的表達(dá)可以刺激自身表達(dá)的增加，進(jìn)而參與DN的發(fā)生發(fā)展進(jìn)程。⑤誘導(dǎo)腎小球及腎小管上皮細(xì)胞向間充質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化，使這些細(xì)胞具有致纖維化屬性，[4]促進(jìn)腎臟纖維化。⑥誘導(dǎo)腎小球基底膜足細(xì)胞的凋亡，進(jìn)而破壞腎小球?yàn)V過(guò)屏障，發(fā)生腎臟損傷。

3 白細(xì)胞介素-6(IL-6)

白細(xì)胞介素-6主要是由單核細(xì)胞、血管內(nèi)皮細(xì)胞、成纖維細(xì)胞等多細(xì)胞產(chǎn)生的細(xì)胞因子，參與機(jī)體的炎癥反應(yīng)、免疫應(yīng)答等多種生理及病理過(guò)程。有研究顯示，糖尿病動(dòng)物模型腎小球內(nèi)IL-6的表達(dá)明顯升高[5]，血清中IL-6的水平也明顯升高[6]。聶麗華等[7]研究還發(fā)現(xiàn)，早期DN患者血清中IL-6水平升高，且與病程呈正相關(guān)?？梢?jiàn)，IL-6在DN的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮極其重要的作用，可能的機(jī)制為：①促進(jìn)炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生和黏附，促進(jìn)細(xì)胞粘附因子表達(dá)，使腎小球毛細(xì)血管擴(kuò)張，通透性增強(qiáng)，造成腎小球損傷；②誘導(dǎo)腎小球細(xì)胞氧自由基的產(chǎn)生，刺激過(guò)氧化脂質(zhì)代謝產(chǎn)物生成增多，引起腎小球?yàn)V過(guò)屏障損傷；③使腎小球系膜增生，腎小球細(xì)胞外基質(zhì)積聚，腎小球纖維化，硬化。④可降低胰島功能，減少胰島素的分泌，而胰島素水平的降低進(jìn)而又促使體內(nèi)IL-6的增多，形成惡性循環(huán)，促進(jìn)糖尿病及DN的發(fā)生發(fā)展。

4 結(jié)語(yǔ)

DN是糖尿病最常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，嚴(yán)重威脅人類的健康，發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，也無(wú)特效的治療方法。但近年來(lái)對(duì)細(xì)胞因子的不斷深入研究表明，細(xì)胞因子與DN的發(fā)生發(fā)展關(guān)系極其密切。本文就主要的細(xì)胞因子TNF-α、TGF-β以及IL-6與DN關(guān)系的研究進(jìn)展進(jìn)行了簡(jiǎn)單的綜述，在未來(lái)的工作中，我們還需對(duì)其在DN發(fā)生發(fā)展中的具體機(jī)制進(jìn)行更深入的研究，以便為DN的診斷和治療提供新方法和新靶點(diǎn)。