邢小康 李曼 郭豐

根據(jù)2016年膿毒癥與膿毒性休克國(guó)際指南定義：膿毒癥即宿主對(duì)感染的反應(yīng)失控導(dǎo)致危及生命的器官功能障礙[1]。肝臟是膿毒癥機(jī)體反應(yīng)的一個(gè)重要的淋巴器官，急性肝損傷在多器官功能障礙綜合征的發(fā)生、發(fā)展中起著重要作用[2]，早期肝功能障礙的膿毒癥患者病死率增加[3]，盡早發(fā)現(xiàn)和干預(yù)可以有效降低住院時(shí)間、改善疾病預(yù)后[4]。但目前對(duì)膿毒癥相關(guān)肝損傷的認(rèn)識(shí)不足，臨床無確定的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。本文擬從膿毒癥相關(guān)肝損傷的發(fā)生機(jī)制、臨床表現(xiàn)及診斷標(biāo)準(zhǔn)三方面進(jìn)行敘述，以提高對(duì)膿毒癥相關(guān)肝損傷的認(rèn)識(shí)。

1 發(fā)病機(jī)制

膿毒癥相關(guān)肝損傷的發(fā)病機(jī)制主要包括以下幾個(gè)發(fā)面[6]：（1）膿毒癥引起肝微循環(huán)與肝血流改變，導(dǎo)致肝細(xì)胞缺血缺氧；（2）庫普弗細(xì)胞的激活和分泌；（3）炎性因子的變化。

1.1 膿毒癥時(shí)肝微循環(huán)與肝血流改變

膿毒癥時(shí)機(jī)體處于高動(dòng)力循環(huán)狀態(tài)，表現(xiàn)為心排血量正常或異常增高，外周血管阻力下降，平均動(dòng)脈壓降低。內(nèi)臟血流再分布，早期即出現(xiàn)門靜脈及肝動(dòng)脈血流降低。膿毒癥時(shí)大量調(diào)節(jié)血管張力的物質(zhì)如一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1、一氧化碳（CO）釋放導(dǎo)致肝臟大循環(huán)及微循環(huán)明顯改變，尤其是在休克時(shí)全身、腸系膜上動(dòng)脈及肝臟微循環(huán)血流降低，液體復(fù)蘇雖然能使全身及腸系膜血流增加，但此時(shí)因肝臟攝取氧障礙，仍可見肝臟缺血。肝臟微循環(huán)障礙在膿毒癥相關(guān)的多臟器功能衰竭中扮演重要的作用[7]。膿毒癥可以通過影響肝線粒體膜AQP8表達(dá)量導(dǎo)致肝組織ATP含量降低，從而導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷[8]。血管活性藥物對(duì)肝臟血流的影響差異很大，兒茶酚胺如腎上腺素、去甲腎上腺素，盡管能提高灌注壓、增加全身血流，但其可使腸系膜循環(huán)血流量和胃腸道血流量減少，收縮肝血管床，削弱肝臟的血流調(diào)節(jié)作用；還能通過誘導(dǎo)全身炎癥反應(yīng)綜合征使肝細(xì)胞功能惡化，加重肝損傷。

1.2 對(duì)庫普弗細(xì)胞的影響

肝臟內(nèi)80％的巨噬細(xì)胞是人體的固有庫普弗細(xì)胞，庫普弗細(xì)胞具有強(qiáng)大的中和、滅活和清除毒素的作用，同時(shí)它還會(huì)產(chǎn)生一系列生物活性物質(zhì)和各種細(xì)胞因子，在膿毒癥和肝功能障礙中具有重要的調(diào)控作用。膿毒癥時(shí)吞噬細(xì)菌或菌體成分及在全身免疫系統(tǒng)激活下，庫普弗細(xì)胞活化，對(duì)肝細(xì)胞產(chǎn)生損害作用，肝臟氧化和合成代謝功能下降，導(dǎo)致肝功能異常[6]。

1.3 炎性因子

在膿毒癥相關(guān)肝功能損傷中，有多種炎性因子和分子參與了肝損傷過程。其中比較重要的有TNF-α、IL-6、IL-10、NO。在膿毒癥的發(fā)生、發(fā)展中，TNF-α是最重要的促炎因子，是引起許多臟器損害和死亡的核心因子。而IL-10是體內(nèi)最重要的抗炎細(xì)胞因子，對(duì)炎性免疫應(yīng)答有抑制作用，作用于炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)的多個(gè)環(huán)節(jié)，可以抑制巨噬細(xì)胞產(chǎn)生TNF-α、IL-6，在一定程度上對(duì)肝功能起到保護(hù)，有助于炎性反應(yīng)的控制和病情的好轉(zhuǎn)[9]。炎癥與抗炎的失衡導(dǎo)致炎性反應(yīng)擴(kuò)散和失控，使細(xì)胞因子由保護(hù)性作用轉(zhuǎn)變?yōu)樽陨砥茐男宰饔?，?duì)肝功能造成損傷，與患者的預(yù)后直接相關(guān)[2]。

2 臨床表現(xiàn)

膿毒癥相關(guān)肝損傷的臨床表現(xiàn)差異很大，從亞臨床損傷到肝功能衰竭。根據(jù)主要臨床表現(xiàn)大致可分為黃疸和缺氧性肝炎（Hypoxic Hepatitis，HH）兩類，其中黃疸最常見。

2.1 黃疸

膿毒癥相關(guān)肝損傷中黃疸多見于腹腔感染，也可見于肺炎、腦膜炎和細(xì)菌性心內(nèi)膜炎等。革蘭陰性菌和革蘭陽性菌感染均可發(fā)生。膽紅素升高的原因包括溶血、肝細(xì)胞損傷、膿毒癥導(dǎo)致的膽汁淤積及用于治療膿毒癥的各種藥物影響等。Koskinas等在15例無基礎(chǔ)肝臟疾病的膿毒癥患者死亡后立即進(jìn)行的細(xì)針肝活檢組織學(xué)檢查發(fā)現(xiàn)，9例（60％）存在門靜脈、肝小葉炎癥，其余6例（40％）合并不同程度的膽汁淤積、膽管增生、膽管或毛細(xì)膽管炎[10]。臨床表現(xiàn)為膽紅素明顯升高，以結(jié)合膽紅素升高為主，多在2～10 mg/dl；血清堿性磷酸酶（AKP）升高，但很少超過正常值上限2～3倍；轉(zhuǎn)氨酶僅輕度升高。

2.2 缺氧性肝炎

低血容量和低心輸出量導(dǎo)致的低灌注引起缺血性肝炎，繼發(fā)的缺氧導(dǎo)致肝細(xì)胞功能異常，因此又稱為缺氧性肝損傷，也可稱為HH。其診斷符合以下三條：（1）存在心臟、循環(huán)或呼吸衰竭；（2）血清轉(zhuǎn)氨酶一過性，迅速明顯升高（至少超過正常值上限的20倍）；（3）排除引起肝細(xì)胞壞死的其他原因，特別是病毒和藥物[11]。膿毒癥時(shí)HH的發(fā)生機(jī)制目前仍未完全明確，內(nèi)毒素和促炎介質(zhì)在促進(jìn)其發(fā)展中具有重要的作用。部分HH可進(jìn)展為爆發(fā)性肝功能衰竭，引起彌漫性血管內(nèi)凝和出血，乳酸和血氨清除障礙，蛋白合成減少和低血糖[12]。

3 診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前沒有關(guān)于膿毒癥相關(guān)肝損傷的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，導(dǎo)致各研究中其發(fā)病率差異很大。國(guó)外有研究將急性肝損傷定義為符合以下三條中的兩條：（1）TBIL＞2 mg/dl（＞34 μmol/l）；（2）血清轉(zhuǎn)氨酶高于正常值上限的2倍；（3）凝血酶原時(shí)間（PT）高于參考值1.5倍或者國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值（INR）高于1.5。該研究發(fā)現(xiàn)膿毒性休克中急性肝功能損傷的發(fā)生率為20％[13]。我國(guó)姜麗靜關(guān)于急性肝功能障礙誘因的研究中，肝功能不全的評(píng)價(jià)根據(jù)Marshall標(biāo)準(zhǔn)（1995），將TBIL＞34 μmol/l、轉(zhuǎn)氨酶＞2倍正常值上限或出現(xiàn)肝性腦病的患者納入急性肝功障礙組。395例膿毒癥患者中肝功能障礙的發(fā)生率為21.5％[14]。日本一項(xiàng)關(guān)于膿毒癥相關(guān)肝功能損傷發(fā)病率、分類及臨床表現(xiàn)的研究中，肝功能損傷定義為符合以下四條中的一條：（1）TBIL≥3 mg/dl （≥51.3 μmol/l）；（2）AST≥ 41 IU/L；（3）ALT≥ 41 IU/L；（4）GGT≥51 IU。不符合上述任一條者被稱為肝功能正常組。該研究發(fā)現(xiàn)剔除膿毒癥不相關(guān)肝損傷的患者，膿毒癥相關(guān)肝功能損傷的發(fā)病率為34.7％[15]。

多次國(guó)際膿毒癥會(huì)議包括2016年，均支持評(píng)分系統(tǒng)對(duì)器官功能障礙進(jìn)行評(píng)估。最常用的是SOFA評(píng)分，SOFA評(píng)分中肝臟評(píng)估依據(jù)膽紅素水平。但是，同樣使用SOFA評(píng)分，法國(guó)的兩項(xiàng)研究EPISEPSIS 和PROWESS肝功能損傷的發(fā)生率亦不同。EPISEPSIS將肝功能損傷定義為SOFA評(píng)分中肝臟得分＞0分，肝功能衰竭定義為肝臟得分3或4分，541例嚴(yán)重膿毒癥患者入住ICU后24小時(shí)內(nèi)二者發(fā)生率分別為46.6％和6.3％[5]。

綜上所述，膿毒癥相關(guān)肝損傷的機(jī)制主要包括：膿毒癥引起肝微循環(huán)與肝血流改變，庫普弗細(xì)胞的激活及分泌作用，炎性因子的作用等。其臨床表現(xiàn)差異很大，大致可分為黃疸和缺氧性肝炎兩類，其中黃疸最常見。目前沒有關(guān)于膿毒癥相關(guān)肝損傷的統(tǒng)一診斷標(biāo)準(zhǔn)，這可能影響膿毒癥患者的預(yù)后。