孫貝貝，李曉，劉曉晟，趙錫海，許建榮，趙輝林

動脈粥樣硬化是2型糖尿病的重要并發(fā)癥，是糖尿病致殘、致死的重要原因之一[1]。頸動脈粥樣硬化斑塊與缺血性卒中關(guān)系密切[2-3]。本研究旨在運用磁共振管壁成像（magnetic resonance vessel wall imaging，MR-VWI）技術(shù)對頸動脈動脈粥樣硬化斑塊特征進(jìn)行定性和定量化分析，比較2型糖尿病與非糖尿病患者癥狀側(cè)頸動脈斑塊特征的差異；明確2型糖尿病合并急性缺血性卒中患者中癥狀側(cè)頸動脈粥樣硬化斑塊易損特征與同側(cè)頸內(nèi)動脈供血區(qū)急性腦缺血病灶大小及形態(tài)之間的關(guān)系。

1 資料與方法

1.1 病例資料 本研究連續(xù)入組2011年9月-2015年6月在上海交通大學(xué)附屬仁濟(jì)醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科因頸內(nèi)動脈供血區(qū)急性缺血性卒中入院的患者為研究對象。入組標(biāo)準(zhǔn)：①急性缺血性卒中（癥狀發(fā)生≤7 d）；②頸內(nèi)動脈供血區(qū)梗死且為單側(cè)梗死；③癥狀發(fā)生一周內(nèi)完成頸動脈MRI-VWI檢查及頭顱常規(guī)磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查；④年齡≥18周歲；⑤簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①有MRI檢查禁忌證或其他原因未完成MRI者；②入院心電圖或超聲心動圖懷疑心源性卒中的患者（心房顫動、心臟瓣膜置換術(shù)后、可疑或確診的心內(nèi)膜炎）；③顱內(nèi)出血、煙霧病、腫瘤、感染或者任何與現(xiàn)在神經(jīng)功能缺損癥狀不符合的患者；④癥狀側(cè)頸動脈行剝脫術(shù)或頸部放射治療患者。

收集患者基本資料包括：年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)（body mass index，BMI）、2型糖尿病、高血壓、高血脂、吸煙以及既往腦梗死或短暫性缺血性事件史。入院24 h內(nèi)完成美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分。實驗室檢查包括超敏C-反應(yīng)蛋白、血肌酐、腎小球濾過分?jǐn)?shù)、糖化血紅蛋白（hemoglobin A1c，HbA1c）、高密度脂蛋白、低密度脂蛋白、甘油三酯及總膽固醇。

1.2 研究相關(guān)定義 急性腦缺血病灶定義為頸內(nèi)動脈供血區(qū)MRI彌散加權(quán)成像（diffusionweighted imaging，DWI）上高信號、表面擴(kuò)散系數(shù)（apparent diffusion coefficient，ADC）值降低。癥狀側(cè)頸動脈定義為與DWI圖像上頸內(nèi)動脈供血區(qū)急性腦缺血病灶同側(cè)的頸動脈或與神經(jīng)系統(tǒng)癥狀相關(guān)的責(zé)任側(cè)頸動脈[4]。2型糖尿病定義為快速血糖≥7.0 mmol/L或口服糖耐量測試≥11.1 mmol/L[5]。高血壓定義為收縮壓≥140 mmHg、舒張壓≥90 mmHg或正在服用降壓藥。高血脂定義為低密度脂蛋白≥1.7 mmol/L及高密度脂蛋白＜1.03 mmol/L（男性）或低密度脂蛋白≥1.7 mmol/L及高密度脂蛋白＜1.29 mmol/L（女性）或正在降脂治療的患者[6]。吸煙定義為一生中連續(xù)或累積吸煙6個月以上者，每天吸煙至少1支。

1.3 MRI檢查技術(shù)

1.3.1 頭顱M R I 在3.0 T磁共振掃描儀（Philips Intera Achieva 3.0T TX）上，使用標(biāo)準(zhǔn)8通道頭線圈，行頭顱T1加權(quán)成像（T1-weighted，T1WI）、T2加權(quán)成像（T2-weighted，T2WI）、彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI）、3D-時間飛躍法（time of flight，TOF）掃描。主要參數(shù)為：①T1WI：重復(fù)時間（time of repetition，TR）/回波時間（time of echo，TE）2000 ms/12 ms；②T2WI：TR/TE 280 ms/105 ms；③T2-液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）：TR/TE 8000 ms/105 ms；④DWI：TR/TE 6000 ms/72 ms；⑤3D-TOF：25 ms/3.4 ms。矩陣128×128，層厚/間距6 mm/1 mm，視野（field of vision，F(xiàn)OV）24 cm×24 cm。

1.3.2 頸動脈MRI-VWI 參照既往報道的研究方法，在同一MRI平臺上使用8通道頸部相控陣表面線圈（上海辰光），以患者頸動脈分叉為中心行3D-TOF、T2WI、磁化強(qiáng)度預(yù)備梯度回波序列（magnetization prepared rapid acquisition gradient echo sequences，MPRAGE）和增強(qiáng)前后T1WI掃描[7]。主要參數(shù)為：①3D TOF：TR/TE 20 ms/4 ms；②T1WI：4反轉(zhuǎn)恢復(fù)（quadruple inversion-recovery，QIR），TR/TE 800 ms/10 ms；③T2WI：多平面雙反轉(zhuǎn)（multislice double inversionrecovery，MDIR），TR/TE 4800 ms/50 ms；④MP-RAGE：TR/TE 8.8 ms/5.3 ms。造影劑（Magnevist，Bayer Healthcare，Germany，Germany）按照0.1 mmol/kg靜脈注射約5 min后進(jìn)行延遲T1WI掃描。各序列FOV 14 cm×14 cm；矩陣256×256，平面重建最小分辨率0.55 mm×0.55 mm。T1WI和T2WI為16層圖像，層厚/間距2 mm/0 mm；TOF掃描48層圖像，層厚/間距1 mm/0 mm?？倰呙钑r間約35 min。

1.4 MRI圖像分析 由2名具有5年以上神經(jīng)血管MRI診斷經(jīng)驗的醫(yī)師采用盲法，分別獨立完成對急性腦缺血病灶形態(tài)及癥狀側(cè)頸動脈斑塊的圖像分析。使用已經(jīng)發(fā)表的公認(rèn)的腦供血區(qū)劃分圖像，在圖形后處理工作站（GE AW 4.4）手動勾勒并計算癥狀側(cè)頸內(nèi)動脈供血區(qū)急性腦缺血病灶的體積[8]；參照Bik Ling等[9]研究將病灶形態(tài)分為以下6種：①直徑≤1.5 cm的小穿支動脈梗死（small perforating artery infarct，PAI）；②直徑＞1.5 cm的大PAI；③軟腦膜區(qū)梗死；④大面積區(qū)域性梗死；⑤分水嶺區(qū)梗死；⑥多發(fā)病變。

頸動脈MRI-VWI圖像質(zhì)量分為1～4級。1級：圖像中頸動脈管腔和血管外界均判斷不清，信噪比（signal noise ratio，SNR）低，并有明顯的運動偽影；2級：圖像中頸動脈管壁可見，但管壁結(jié)構(gòu)或管腔和血管外界輪廓判斷不清，SNR較低或有運動偽影；3級：圖像中頸動脈管壁結(jié)構(gòu)、管腔和血管外界輪廓較清晰，管腔內(nèi)血流信號抑制不完全，SNR高，伴少量運動或吞咽偽影；4級：圖像中頸動脈管壁結(jié)構(gòu)、管腔和血管外界輪廓清晰，管腔內(nèi)血流信號抑制完全，SNR高，無明顯偽影?！?級圖像不用于統(tǒng)計。

按照修正的美國心臟學(xué)會頸動脈粥樣硬化斑塊分型標(biāo)準(zhǔn)[2]，統(tǒng)計癥狀側(cè)具有復(fù)雜成分的頸動脈Ⅳ-Ⅵ型斑塊[Ⅳ-Ⅴ型斑塊：含有富脂質(zhì)核（lipid-rich necrotic core，LRNC）并被覆纖維帽的斑塊，可伴有鈣化；Ⅵ型斑塊：合并斑塊表面破潰或斑塊內(nèi)出血，或血栓形成]。頸動脈斑塊定量分析參照既往研究[4]，在頸動脈斑塊分析軟件（CASCADE，USA）上進(jìn)行獨立分析，測得最大管壁厚度（maximum wall thickness，max WT），管壁體積標(biāo)準(zhǔn)化指數(shù)（percent wall volume，PWV）代表管壁體積與血管總體積的比值；LRNC、大的LRNC（定義為占斑塊體積≥40%）、斑塊內(nèi)出血（intraplaque hemorrhage，IPH）及鈣化（calcification，CA）存在與否及體積，纖維帽破裂（fibrous cap rupture，F(xiàn)CR）存在與否。另外，在頸動脈及大腦中動脈3D-TOF重建MRI血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）上按照北美癥狀性頸動脈內(nèi)膜剝離術(shù)試驗（North American Symptomatic Carotid Endarterectomy Trial，NASCET）的標(biāo)準(zhǔn)計算管腔狹窄率[10]。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法 使用SPSS 22.0（SPSS Inc，Chicago，IL）統(tǒng)計軟件，計量資料符合正態(tài)分布，以表示；分類變量以百分比表示。計量資料采用單因素方差分析或秩和檢驗分析。采用Logistic回歸模型分析頸動脈斑塊存在危險因素，計算比值比（odds ratio，OR）以及95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）。采用受試者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲線評估癥狀側(cè)頸動脈斑塊特征對急性腦缺血病灶發(fā)生的預(yù)測能力。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 糖尿病與非糖尿病患者臨床基本信息比較研究共入組149例患者，其中9例因頸動脈圖像質(zhì)量≤2級被剔除，符合研究要求的共140例患者。年齡38～80歲，平均（63.48±9.67）歲。84例（60%）為男性，56例（40%）為女性。68例（48.6%）為2型糖尿病患者。

糖尿病和非糖尿病兩組患者年齡、BMI及性別的分布無明顯差異。2型糖尿病患者超敏C-反應(yīng)蛋白水平較糖代謝正?；颊咴龈撸町愑薪y(tǒng)計學(xué)意義。高血壓、血脂異常、吸煙和NIHSS評分在兩組間無顯著差異（表1）。

2.2 糖尿病與非糖尿病患者頸動脈斑塊MRI特征比較 與非糖尿病患者相比，糖尿病患者癥狀側(cè)頸動脈具有更大的斑塊負(fù)荷包括管腔狹窄率、最大管壁厚度以及管壁體積百分比。同時，糖尿病患者癥狀側(cè)頸動脈斑塊的發(fā)生率，尤其是Ⅳ-Ⅵ型病變的發(fā)生率更高，存在更多、更大的LRNC病變（表1）。此外，在顱內(nèi)大腦中動脈M1段＞50%狹窄的病變比較中，兩組差異無統(tǒng)計學(xué)意義（42.9%vs35.7%，P=0.475）。進(jìn)一步多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，2型糖尿病和吸煙是入組患者癥狀側(cè)頸動脈富脂質(zhì)核斑塊發(fā)生的獨立危險因素（OR3.35，95%CI1.33～8.43；OR4.80，95%CI2.15～10.71）（圖1）。

2.3 糖尿病患者合并癥狀側(cè)頸動脈富脂質(zhì)核斑塊與急性腦缺血病灶的關(guān)系 將91例存在癥狀側(cè)壞死脂核的患者分為2型糖尿病組（n=53）及非糖尿病組（n=38）。糖尿病組患者年齡[（64.34±9.80）歲vs（61.76±9.94）歲，P=0.219]、BMI[（24.52±2.27）vs（24.76±2.43），P=0.635]、男性（79.2%vs71.1%，P=0.458）、高血壓（86.8%vs71.1%，P=0.063）、血脂異常（30.2%vs50.0%，P=0.080）、吸煙（69.8%vs71.1%，P=0.898）和NIHSS評分[（4.62±3.94）vs（4.00±3.18），P=0.424]與非糖尿病組相比均無顯著差異。2型糖尿病組具有更高的大穿支動脈梗死發(fā)生率（34.0%vs13.2%，P=0.024）、更低的小穿支動脈梗死發(fā)生率（13.2%vs31.6%，P=0.033）。其他的病灶形態(tài)發(fā)生率在兩組間無顯著差異（圖2）。同時，糖尿病組患者的急性腦缺血病灶體積顯著高于非糖尿病組[（15.37±8.87）mlvs（9.66±8.43）ml，P=0.014]。圖3為兩組患者合并癥狀側(cè)頸動脈富脂質(zhì)核斑塊與相應(yīng)供血區(qū)急性腦缺血病灶的病例圖。

表1 糖尿病與非糖尿病患者的臨床信息和影像學(xué)比較

圖1 癥狀側(cè)頸動脈富脂質(zhì)核斑塊發(fā)生的臨床危險因素分析（n=140）

圖2 有頸動脈富脂質(zhì)核斑塊的糖尿病和非糖尿病患者急性腦缺血病灶形態(tài)比較

3 討論

本研究基于MR-VWI技術(shù)細(xì)致化分析斑塊負(fù)荷和成分特征，以及同側(cè)頸內(nèi)動脈供血區(qū)DWI上急性腦缺血病灶的大小及形態(tài)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：與非糖尿病患者相比，糖尿病患者具有更高的頸動脈Ⅳ-Ⅵ型斑塊發(fā)生率、更大的斑塊負(fù)荷以及更大的富脂質(zhì)核成分；在具有癥狀側(cè)頸動脈LRNC斑塊的患者中，糖尿病組頸內(nèi)動脈供血區(qū)急性腦缺血病灶體積更大、大穿支動脈梗死的發(fā)生率更高。研究提示頸動脈斑塊的成分分析，尤其是富脂質(zhì)核特征可能有助于缺血性卒中風(fēng)險判斷。

本研究主要研究對象是急性頸內(nèi)動脈供血區(qū)缺血性卒中患者，結(jié)果與L Esposito等[11]的研究結(jié)果一致，他們的研究顯示在無腦梗死的中重度頸動脈狹窄患者中，糖尿病與頸動脈Ⅳ-Ⅵ型斑塊病變獨立相關(guān)。Núria Alonso等[12]研究發(fā)現(xiàn)，在無心血管疾病以及正常腎功能的2型糖尿病患者中，糖尿病性視網(wǎng)膜病變與頸動脈斑塊負(fù)荷密切相關(guān)。此外，本研究發(fā)現(xiàn)糖尿病是癥狀性頸動脈富脂質(zhì)核斑塊發(fā)生的獨立危險因素。尸檢研究表明，糖尿病患者較糖代謝正常者在冠狀動脈粥樣硬化病變中具有更大的富脂質(zhì)核[13-14]。基礎(chǔ)實驗也揭示，在糖尿病相關(guān)的動脈粥樣硬化損傷中，高血糖癥及其終產(chǎn)物可引起嚴(yán)重的炎癥浸潤及更大的富脂質(zhì)核的發(fā)生[14]。Xiao Wei Huang等[15]及我們前期的研究[16]均發(fā)現(xiàn)，無論在超聲還是MRI成像中，HbA1c與斑塊成分特征存在一定的定量關(guān)系。上述研究結(jié)果支持了糖尿病會加重斑塊的不穩(wěn)定性的論點。而另外一些研究，如鹿特丹（Rotterdam）研究[17]和對伴低高密度脂蛋白/高甘油三酯的代謝綜合征行動脈粥樣硬化干預(yù)和對全球健康結(jié)局的影響（The Atherothrombosis Intervention in Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides: Impact on Global Health Outcomes，AIM-HIGH）研究[18]發(fā)現(xiàn)糖尿病與斑塊內(nèi)LRNC的發(fā)生并無關(guān)系。這些看似矛盾的結(jié)論可能是由于研究的設(shè)計方案和隊列分析方法存在差異，其中研究對象特征則可能是最主要的原因之一。Rotterdam研究的參與者主要是頸動脈管壁增厚的患者，AIM-HIGH研究的受試者中女性更多，代謝綜合征患者且糖尿病患者較少，而本研究招募的患者均為急性缺血性卒中患者。此外，上述MRI研究中人群種族分布也存在顯著差異。既往研究表明，頸動脈粥樣硬化斑塊成分及形態(tài)在不同種族群體如東西方人及不同代謝水平狀態(tài)之間均有所不同[19-21]。

本研究多因素分析中發(fā)現(xiàn)近期吸煙史也是癥狀性頸動脈LRNC斑塊發(fā)生的獨立危險因素。米東華等[22]研究發(fā)現(xiàn)吸煙史與頸動脈易損斑塊的對稱性分布有相關(guān)性。吸煙一直被認(rèn)為是動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展的促進(jìn)因素，吸煙可以導(dǎo)致血小板活化、遷移至血管內(nèi)皮下，促進(jìn)血管內(nèi)皮氧化應(yīng)激反應(yīng)以及C反應(yīng)蛋白水平增高等。

圖3 糖尿病和非糖尿病患者頸動脈MR-VWI及頭顱MRI圖像

本研究發(fā)現(xiàn)在癥狀側(cè)頸動脈存在LRNC斑塊的人群中，糖尿病患者頸內(nèi)動脈供血區(qū)大穿支動脈梗死發(fā)生率更高，且急性腦缺血病灶體積顯著高于非糖尿病患者。既往研究[12，22-25]表明，糖尿病與缺血性卒中風(fēng)險的增加或卒中后不良預(yù)后明確相關(guān)。糖尿病通過促進(jìn)炎癥浸潤和脂質(zhì)核擴(kuò)張，導(dǎo)致斑塊中大量的LRNC的發(fā)生，這與斑塊破潰及后續(xù)小血栓形成密切相關(guān)[26]。雖然本研究臨床初步排除了可疑心源性卒中患者、同時也進(jìn)行了頸動脈和顱內(nèi)動脈的MRI檢查，但是本研究人群中卒中的病因仍尚難確定。在研究的癥狀側(cè)頸動脈中，斑塊內(nèi)出血或纖維帽破裂的發(fā)生率較低（糖尿病患者中只有13.2%），且管腔狹窄度普遍較低，這表明本研究中大多數(shù)癥狀側(cè)頸動脈斑塊并非是責(zé)任斑塊[27]。韓旭等發(fā)現(xiàn)在有癥狀的患者中普遍同時存在顱內(nèi)和顱外頸動脈斑塊，并且同時存在的斑塊的數(shù)量與復(fù)發(fā)性卒中風(fēng)險獨立相關(guān)[28-29]。Jong-Won Chung等[20]對2702例亞裔急性缺血性卒中患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)低分子肝素治療急性卒中試驗（Trial of Org 10 172 in Acute Stroke Treatment，TOAST）分型中大動脈粥樣硬化和小動脈閉塞是單個頸內(nèi)動脈梗死形態(tài)中最常見的兩種亞型（38.5%和22.8%），大動脈粥樣硬化主要表現(xiàn)為分水嶺梗死（89.9%）和頸內(nèi)動脈梗死（51.5%）。Dae K等[30]發(fā)現(xiàn)，無論是單發(fā)的穿支動脈梗塞還是并發(fā)與邊界區(qū)梗死，都是大腦中動脈疾病的特殊梗死類型。上述研究結(jié)果提示進(jìn)一步完善顱內(nèi)、外動脈管壁病變及腦血流動力學(xué)評價如灌注成像將有助于卒中病因?qū)W分析[31]。

本研究為回顧性研究，且病例樣本的入選受限于較長的MRI掃描時間，一些癥狀較重的患者因無法耐受而未入選或檢查后造成圖像質(zhì)量不佳而剔除，因此有待于前瞻性的隊列研究證實糖尿病相關(guān)的頸動脈斑塊內(nèi)成分變化增加責(zé)任側(cè)腦梗死風(fēng)險的機(jī)制；其次，本研究對糖尿病的分層僅基于“是或否”的診斷模式，缺少具體的糖尿病年限以及近期血糖控制情況；第三，頸動脈MRI掃描范圍局限在頸動脈分叉處，大范圍的顱內(nèi)、外動脈同時成像將有助于篩查腦供血動脈床的高?；蜇?zé)任斑塊。

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