韓坤強(qiáng)，王林玉，管生，陳振

腦白質(zhì)病變（white matter lesion，WML）是老年人群中的常見疾病，在社區(qū)老年人群中的罹患率約為50%～98%，同時(shí)也是血管性癡呆的重要原因，主要表現(xiàn)為整體認(rèn)知功能、執(zhí)行功能以及處理速度下降[1-2]。與阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）不同，血管性癡呆的認(rèn)知功能損害是可預(yù)防、可延緩甚至可逆轉(zhuǎn)的臨床綜合征[3]。因此，在腦白質(zhì)病變患者出現(xiàn)輕度認(rèn)知功能障礙（mild cognitive impairment，MCI）前，識(shí)別高危人群并對(duì)相關(guān)危險(xiǎn)因素進(jìn)行干預(yù)，可預(yù)防血管性癡呆的發(fā)生，對(duì)合理利用社會(huì)醫(yī)療資源具有重要意義。

本文旨在對(duì)WML患者認(rèn)知功能下降進(jìn)行相關(guān)因素分析，尋找WML認(rèn)知功能損害的特點(diǎn)及其影響因素，為WML早期防治提供理論依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 研究對(duì)象 連續(xù)登記2014年9月-2016年9月期間，鄭州大學(xué)第一附屬醫(yī)院老年病科、神經(jīng)內(nèi)科門診及住院的WML患者。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡≥60歲；②進(jìn)行了顱腦磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢查，包括：T1加權(quán)成像（T1weighted imaging，T1WI），T2加權(quán)成像（T2weighted imaging，T2WI），彌散加權(quán)成像（diffusion weighted imaging，DWI），液體衰減反轉(zhuǎn)恢復(fù)序列（fluid attenuated inversion recovery，F(xiàn)LAIR）檢查，符合WML影像學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；③右利手，視力或矯正視力正常，雙耳聽力正常；④能夠配合完成相關(guān)神經(jīng)心理學(xué)測(cè)評(píng)量表；⑤既往無(wú)卒中或僅有腔隙性腦梗死病史但未遺留認(rèn)知功能障礙；⑥患者及家屬知情同意并簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①既往存在認(rèn)知功能障礙，入組時(shí)蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（Montreal cognitive assessment scale，MoCA）評(píng)分＜26分，1993年修訂版本臨床癡呆評(píng)定量表（clinical dementia rating scale，CDR）提示既往癡呆癥狀[5]；②漢密爾頓焦慮抑郁量表提示抑郁焦慮等引起的假性癡呆；③患有其他可影響認(rèn)知的疾病，如腦炎、癲癇、腫瘤、多發(fā)性硬化、精神障礙、甲狀腺功能低下、酗酒或?yàn)E用藥物、腦外傷史、貧血、營(yíng)養(yǎng)不良、萎縮性胃炎、胃大部切除術(shù)等疾患及服用影響葉酸、VitBl2代謝的藥物者；④嚴(yán)重的視力、聽力障礙，嚴(yán)重的失語(yǔ)或肌力弱影響檢查者，各類疾病所致昏迷或意識(shí)不清者；⑤檢查不全、拒絕參加及不能配合隨訪者。

收集患者一般人口學(xué)資料、血管危險(xiǎn)因素（吸煙、飲酒、高血壓病[6]、糖尿病[7]、高脂血癥[8]）、入院后影像學(xué)檢查結(jié)果，并對(duì)患者行腦白質(zhì)改變分級(jí)量表（age-related white matter changes rating scale，ARWMCRs）評(píng)分。本研究對(duì)吸煙的定義為每天抽煙2支以上，持續(xù)30年以上；對(duì)飲酒的定義為每天飲酒2兩及以上，持續(xù)20年以上。

1.2 研究相關(guān)標(biāo)準(zhǔn) WML診斷標(biāo)準(zhǔn)：在MRI T2WI及FLAIR序列上顯示邊界模糊，直徑≥5 mm的高信號(hào)[4]。

ARWMCRs評(píng)定方法：將左右兩側(cè)腦組織分別分為額區(qū)、頂枕區(qū)、顳區(qū)、幕下區(qū)（小腦、腦干）和基底核區(qū)（紋狀體、蒼白球、丘腦、內(nèi)囊、外囊、島葉）共10個(gè)區(qū)域。每個(gè)區(qū)域單獨(dú)評(píng)分（0～3分，4個(gè)等級(jí)），0分：無(wú)病損；1分：局限性病損；2分：病損開始連接；3分：彌漫累及整個(gè)區(qū)域，伴或不伴“U”纖維受累。在基底核區(qū)域，0分：無(wú)病損；1分：?jiǎn)蝹€(gè)局灶性病損；2分：≥2個(gè)局灶性病損；3分：病損已連接。最終得分為雙側(cè)腦組織各區(qū)域評(píng)分的總和。由2名副主任醫(yī)師單獨(dú)評(píng)分，取其均值作為白質(zhì)病變的最終評(píng)分。

MoCA評(píng)定方法：包括記憶功能、視空間功能、執(zhí)行功能、注意力、計(jì)算力、語(yǔ)言功能、時(shí)間定向力和地點(diǎn)定向力等幾個(gè)方面，總分范圍為0～30分?！?6分為認(rèn)知正常，若受教育年限≤12年，則總分加1分。

1.3 主要終點(diǎn)事件評(píng)估 1年后對(duì)患者進(jìn)行門診隨訪。隨訪時(shí)進(jìn)行MoCA量表評(píng)定，MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn)按照2006年歐洲AD協(xié)會(huì)MCI工作組的MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)[9]。主要內(nèi)容包括：①患者或親屬主訴其認(rèn)知障礙；②患者或親屬報(bào)告其認(rèn)知功能在過(guò)去1年里與以往相比出現(xiàn)衰退；③臨床評(píng)定證明存在認(rèn)知功能障礙（記憶障礙或其他一項(xiàng)認(rèn)知功能障礙）；④沒有嚴(yán)重的日常生活能力減退；⑤沒有癡呆。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 數(shù)據(jù)分析使用SAS統(tǒng)計(jì)軟件（版本9.1，SAS Institute Inc，Cary，NC）。對(duì)計(jì)量資料進(jìn)行正態(tài)性檢驗(yàn)，符合正態(tài)性分布，采用表示，兩組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料用百分?jǐn)?shù)表示，組間比較用χ2檢驗(yàn)。多因素分析采用非條件Logistic回歸分析，P＜0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料 研究期間共納入118例WML的患者，1年隨訪時(shí)未出現(xiàn)失訪、死亡及脫落樣本，其中男67例，女51例，平均年齡（68.07±3.70）歲。1年后WML患者認(rèn)知狀態(tài)分布：100例（84.75%）患者未出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙，18例（15.25%）診斷為MCI。

2.2 單因素分析結(jié)果 對(duì)MCI組和無(wú)認(rèn)知功能障礙組患者的單因素分析結(jié)果顯示，MCI組年齡、性別比例與無(wú)認(rèn)知功能障礙組無(wú)顯著差異；高血壓、糖尿病比例高于無(wú)認(rèn)知功能障礙組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；其他血管危險(xiǎn)因素兩組無(wú)顯著差異（表1）。

入組前兩組患者M(jìn)oCA量表評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表1）。對(duì)兩組患者隨訪時(shí)MoCA量表評(píng)分進(jìn)行分析，結(jié)果顯示延遲回憶，語(yǔ)言能力，定向力以及視空間及執(zhí)行能力的評(píng)分在無(wú)認(rèn)知功能障礙組和MCI組間的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而命名能力和注意力評(píng)分則無(wú)顯著差異（表2）。MCI組ARWMCRs評(píng)分≥8分的比例（9例，50.00%）高于無(wú)認(rèn)知功能障礙組（19例，19.00%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.014）。

2.3 多因素分析結(jié)果 Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)高血壓病[比值比（odds ratio，OR）1.47，95%可信區(qū)間（confidence interval，CI）1.08～1.93，P=0.013）]和糖尿?。∣R1.38，95%CI1.01～1.88，P=0.042）是WML患者進(jìn)展為MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，ARWMCRs評(píng)分≥8分（OR1.84，95%CI1.38～2.47，P=0.004）是WML患者進(jìn)展為MCI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。

表1 MCI組與無(wú)認(rèn)知功能障礙組一般資料和血管危險(xiǎn)因素比較

表2 MCI組與無(wú)認(rèn)知功能障礙組隨訪時(shí)MoCA評(píng)分分項(xiàng)差異比較

3 討論

腦白質(zhì)病變是老年人群中較常見的一種疾病，主要表現(xiàn)為整體認(rèn)知功能及執(zhí)行能力下降，其影像學(xué)表現(xiàn)主要為在T2WI及FLAIR序列上顯示邊界模糊，直徑≥5 mm的高信號(hào)[4]。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)部分WML患者可進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能障礙甚至癡呆。

本研究通過(guò)對(duì)納入患者一般資料和血管危險(xiǎn)因素進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸分析后發(fā)現(xiàn)，伴高血壓病的患者易進(jìn)展為MCI。這與已發(fā)表研究結(jié)果相似，有研究對(duì)369對(duì)孿生兄弟進(jìn)行為期23～28年的長(zhǎng)期縱向研究表明，中年期舒張壓升高者發(fā)生MCl的相對(duì)危險(xiǎn)性為1.7（P＜0.05）[10]。John S Meyer等[11]的研究表明，認(rèn)知功能減退人群中高血壓的患病率為78%，而正常對(duì)照組僅為35.5%（P＜0.002）。高血壓可使MCI發(fā)展加速，而控制高血壓則可延緩認(rèn)知功能減退[12]。在正常情況下，腦血管依靠自身調(diào)節(jié)維持正常腦血流量，從而保護(hù)大腦不受外界血壓改變的影響。但如果長(zhǎng)期高血壓導(dǎo)致微脈管系統(tǒng)損害（血管壁肥厚性重塑，管腔縮小和血管稀疏），此時(shí)腦小血管的自身調(diào)節(jié)能力不能適應(yīng)外界血壓變化，可能還會(huì)導(dǎo)致血流阻力增加，引起腦灌注量下降，進(jìn)而引起患者腦白質(zhì)病變加重[13]。但也有研究通過(guò)功能性MRI證明大腦對(duì)高血壓可能存在功能性反應(yīng)。該研究發(fā)現(xiàn)，高血壓的受試者在認(rèn)知功能下降的過(guò)程中表現(xiàn)出明顯的神經(jīng)元重組，在沒有結(jié)構(gòu)性腦損傷的情況下，與血壓正常的受試者相比，高血壓受試者的認(rèn)知處理能力下降則更明顯。這種神經(jīng)可塑性似乎是對(duì)高血壓刺激的反應(yīng)，可能是一種適應(yīng)性反應(yīng)[14]。

本研究結(jié)果顯示糖尿病也是WML患者進(jìn)展為MCI的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。糖尿病對(duì)WML患者的主要影響可能是糖代謝異常導(dǎo)致體內(nèi)蛋白質(zhì)糖基化，氧化還原電位的改變，信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的變化和活性氧類物質(zhì)的過(guò)多生成等引發(fā)生物學(xué)毒性[15]，另外，慢性高血糖和晚期糖基化終末產(chǎn)物可損傷腦血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)腦動(dòng)脈粥樣硬化，腦血流動(dòng)力學(xué)改變，腦血流量減少，從而導(dǎo)致腦血管病、皮質(zhì)下腦白質(zhì)損害、MCI和癡呆的發(fā)生。慢性高血糖的長(zhǎng)期作用誘導(dǎo)神經(jīng)元產(chǎn)生氧化應(yīng)激和程序性細(xì)胞死亡，可導(dǎo)致神經(jīng)元退行性改變[16]。研究發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者認(rèn)知障礙的病理生理學(xué)是復(fù)雜的，可能主要包括胰島素信號(hào)減弱，炎癥和氧化應(yīng)激通路增加以及代謝和調(diào)節(jié)方面的缺陷[17]。

有研究表明受教育程度高是MCI的保護(hù)因素，推測(cè)可能是文化程度高的患者神經(jīng)元功能及數(shù)量?jī)?chǔ)備充足，而文化程度低者缺少知識(shí)的刺激，使神經(jīng)元喪失過(guò)多[18]。還有研究表明，年齡對(duì)認(rèn)知功能的影響主要表現(xiàn)在記憶力下降、學(xué)習(xí)能力降低、語(yǔ)言組織能力下降、視覺空間能力差等方面[19]。但以上結(jié)論在本研究中均未得到證實(shí)，可能與樣本量或入組患者的標(biāo)準(zhǔn)不一致有關(guān)。

本研究發(fā)現(xiàn)ARWMCR s評(píng)分較高的WML患者更易進(jìn)展為MCI。有研究指出，ARWMCRs評(píng)分與認(rèn)知功能障礙之間有良好的相關(guān)性，這可能是ARWMCRs評(píng)分相對(duì)于其他關(guān)于WML的評(píng)分如Fazekas評(píng)分而言，其同時(shí)對(duì)深部白質(zhì)及腦室旁區(qū)域的白質(zhì)病變進(jìn)行評(píng)估，進(jìn)而對(duì)全腦進(jìn)行評(píng)分，并且其僅將病變嚴(yán)重的區(qū)域納入評(píng)分，故其更能確切地反映患者腦白質(zhì)病變的情況[20]。在本研究中發(fā)現(xiàn)ARWMCRs評(píng)分≥8分是WML患者進(jìn)展為MCI的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子，這表明，WML患者在ARWMCRs評(píng)分≥8分時(shí)易進(jìn)展為輕度認(rèn)知功能障礙。

本研究病例數(shù)少、隨訪時(shí)間短，需多中心聯(lián)合長(zhǎng)程隨訪以進(jìn)一步印證結(jié)果。

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