李然，李文文，胡曉明，王佳偉，景筠

眼肌麻痹是神經(jīng)內(nèi)科及眼科的常見(jiàn)癥狀與體征。引起眼肌麻痹的病因復(fù)雜，有血管性、自身免疫性、感染性、占位性、遺傳性、代謝性等不同病因。血管病相關(guān)性眼肌麻痹的病變部位既可以是支配眼球運(yùn)動(dòng)的顱神經(jīng)，也可以是位于腦干的眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)核團(tuán)及其聯(lián)系纖維，以及腦干以上的中樞神經(jīng)系統(tǒng)。本文總結(jié)了126例血管病相關(guān)性眼肌麻痹的臨床資料，對(duì)其病因、臨床特點(diǎn)進(jìn)行分析，并對(duì)預(yù)后進(jìn)行觀察。

1 材料與方法

1.1 研究對(duì)象和方法 回顧性收集2012年12月-2016年7月在首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京同仁醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科以“眼肌麻痹”就診的住院患者的臨床資料，納入確診為血管病相關(guān)性眼肌麻痹患者，排除自身免疫性、感染性、占位性、遺傳性、代謝性、外傷性等因素所致的眼肌麻痹，排除血管病病因不確切者。

收集患者的臨床表現(xiàn)、既往史、實(shí)驗(yàn)室檢查（包括血常規(guī)、生化常規(guī)、風(fēng)濕免疫相關(guān)指標(biāo)、血清及腦脊液的病毒、梅毒、結(jié)核、布氏桿菌、真菌、寄生蟲(chóng)等檢查）；影像學(xué)檢查，如頭顱計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）、磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）、磁共振血管成像（magnetic resonance angiography，MRA）、眼眶和海綿竇MRI、CT血管造影或數(shù)字減影血管造影等；部分患者的肌肉活檢、脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）基因檢測(cè)結(jié)果。對(duì)入組患者隨訪(fǎng)至2016年9月，記錄患者眼肌麻痹的緩解時(shí)間。緩解定義為眼肌麻痹癥狀、體征完全消失。

對(duì)入組患者的病因進(jìn)行分析，比較不同病因患者上述臨床資料的差異。

1.2 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 19.0軟件，符合正態(tài)分布的計(jì)量資料以表示，多組間比較采用方差分析；計(jì)數(shù)資料用率表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)；采用Kaplan-Meier曲線(xiàn)比較緩解時(shí)間。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 研究結(jié)果

2.1 患者的基本資料 研究共納入126例血管病相關(guān)性眼肌麻痹患者，年齡37.7～90.3歲，平均年齡63.4歲，其中男性89例（70.6%），女性37例（29.4%）。微血管缺血性（microvascular ischemic，MVI）病變?yōu)檠懿∠嚓P(guān)性眼肌麻痹最常見(jiàn)病因；其次為腦干梗死，其中包括3例核間性眼肌麻痹（internuclear ophthalmoplegia，INO）；動(dòng)脈瘤、眼肌麻痹性偏頭痛（ophthalmoplegic migraine，OM）、頸內(nèi)動(dòng)脈海綿竇瘺（carotid-cavernous fistulas，CCFs）為相對(duì)較少見(jiàn)的病因。不同病因患者中性別、頭痛或眼眶痛、瞳孔受累的比例比較有顯著差異。MVI病變、腦干梗死、動(dòng)脈瘤均多見(jiàn)于男性患者，且發(fā)病平均年齡在60歲以上；眼肌麻痹性偏頭痛多見(jiàn)于女性患者，平均發(fā)病年齡相對(duì)較?。?9.5% MVI病變患者伴有頭痛或眶周痛，7%患者瞳孔受累；腦干梗死患者頭痛或眼眶疼痛癥狀較少；2/3動(dòng)脈瘤患者伴有頭痛或眼眶痛；眼肌麻痹性偏頭痛和海綿竇動(dòng)靜脈瘺患者頭痛、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹癥狀突出（表1）。

2.2 微血管缺血性病變與腦干梗死臨床特點(diǎn)比較 本研究中MVI病變患者常累及動(dòng)眼神經(jīng)（59例，57.3%），其余依次為外展神經(jīng)（27例，26.2%）、滑車(chē)神經(jīng)（17例，16.5%）。腦干梗死以動(dòng)眼神經(jīng)核團(tuán)受累最常見(jiàn)（12例，70.6%），其次為內(nèi)側(cè)縱束（3例，17.6%），滑車(chē)、外展神經(jīng)核團(tuán)受累各1例（5.9%）。MVI病變患者單眼病變比例、復(fù)視癥狀發(fā)生率、頭痛或眼眶痛的比例高于腦干梗死患者，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（表2）。

2.3 眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)微血管缺血性病變與腦干梗死預(yù)后分析 共隨訪(fǎng)52例眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)MVI病變患者、8例腦干梗死患者，隨訪(fǎng)時(shí)間的中位數(shù)為18.5月（10.0月，34.5月）。MVI病變和腦干梗死患者的緩解率分別為88.5%（46例）和87.5%（7例），差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（圖1）。動(dòng)眼、滑車(chē)及外展神經(jīng)MVI病變患者的緩解率分別為89.7%（26/29）、72.7%（8/11）和100%（12/12），緩解率差異也無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

Kaplan-Meier曲線(xiàn)圖顯示，動(dòng)眼神經(jīng)MVI病變緩解時(shí)間估計(jì)值中位數(shù)3.7月（3.2月，4.2月），滑車(chē)神經(jīng)MVI病變緩解時(shí)間估計(jì)值中位數(shù)2.9月（2.2月，3.6月），外展神經(jīng)MVI病變緩解時(shí)間估計(jì)值中位數(shù)3.5月（2.4月，4.6月）（圖2）。

3 討論

本研究顯示，MVI病變?yōu)檠懿∠嚓P(guān)性眼肌麻痹主要病因，常見(jiàn)血管病危險(xiǎn)因素為高血壓、高脂血癥、吸煙、糖尿病及酗酒。文獻(xiàn)報(bào)道糖尿病、高血壓是MVI病變常見(jiàn)的危險(xiǎn)因素[1-2]。Sanjay V Patel等[3]研究認(rèn)為同時(shí)患有高血壓及糖尿病，則MVI病變的發(fā)生率將提高8倍，說(shuō)明高血壓會(huì)影響糖尿病患者M(jìn)VI病變的發(fā)生率。本研究中僅19.4%的MVI病變患者伴有糖尿病，考慮與患者空腹血糖和糖化血紅蛋白正常、未監(jiān)測(cè)餐后血糖及未行口服葡萄糖耐量實(shí)驗(yàn)有關(guān)，還可能與患者血糖異常較輕未達(dá)糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。

本研究中，MVI病變最常累及動(dòng)眼神經(jīng)，其次為外展神經(jīng)，而滑車(chē)神經(jīng)較少。有文獻(xiàn)報(bào)道，MVI病變多累及動(dòng)眼神經(jīng)，而很少單獨(dú)累及滑車(chē)神經(jīng)，但也有報(bào)道外展神經(jīng)最常受累[1，4-7]。之所以滑車(chē)神經(jīng)受累較少，考慮與臨床神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師對(duì)滑車(chē)神經(jīng)麻痹識(shí)別不足有關(guān)。

本研究所涉及的血管病相關(guān)性眼肌麻痹不同病因均可伴有前額部或眼眶周?chē)弁?。有研究顯示，無(wú)論是否伴有糖尿病，MVI病變均可出現(xiàn)前額部或眼眶周?chē)弁?，疼痛的發(fā)生率高達(dá)62%，以動(dòng)眼神經(jīng)最常見(jiàn)（77%），滑車(chē)神經(jīng)最少見(jiàn)；動(dòng)眼神經(jīng)麻痹伴有的疼痛程度較外展神經(jīng)麻痹嚴(yán)重[6]。MVI病變之所以可伴有疼痛，其發(fā)生機(jī)制可能是由于三叉神經(jīng)眼支在動(dòng)眼神經(jīng)和外展神經(jīng)有少量分布[8-9]。因此，對(duì)于伴有疼痛的眼肌麻痹患者，需要詳細(xì)詢(xún)問(wèn)疼痛發(fā)生的部位、性質(zhì)及其他伴隨癥狀，必要時(shí)需完善相關(guān)影像學(xué)檢查以除外其他病變。

本研究所涉及的血管病相關(guān)性眼肌麻痹不同病因均可累及瞳孔，而瞳孔受累的發(fā)生率及程度與病因有關(guān)。壓迫性病變發(fā)生率高，往往為完全性損害，程度重；缺血性病變發(fā)生率低，程度輕。MVI病變患者的瞳孔可受累，但受累程度較輕，多不超過(guò)1 mm[2，10]。這是因?yàn)镸VI病變主要累及神經(jīng)的中央部分，而支配瞳孔運(yùn)動(dòng)的纖維行走于動(dòng)眼神經(jīng)上方周邊部，故缺血對(duì)其造成的影響輕[11]。

表1 不同病因血管病相關(guān)性眼肌麻痹患者臨床資料比較

表2 眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)微血管缺血性病變與腦干梗死臨床特點(diǎn)比較

本研究顯示腦干梗死以動(dòng)眼神經(jīng)核受累最常見(jiàn)（70.6%），其原因是動(dòng)眼神經(jīng)的核團(tuán)分布相對(duì)彌散，微小栓子可以?xún)H影響動(dòng)眼神經(jīng)的一個(gè)亞核，表現(xiàn)不全動(dòng)眼神經(jīng)麻痹[12]。值得注意的是，17例腦干梗死患者中包含3例INO患者，提示INO的發(fā)生率也不低。有文獻(xiàn)報(bào)道，38%的INO由腦干梗死導(dǎo)致，INO可以是腦干梗死唯一或主要的癥狀[13-14]。由于MVI病變和腦干梗死有共同的起病形式、臨床表現(xiàn)、危險(xiǎn)因素，因此，對(duì)于起病年齡較大的眼肌麻痹患者應(yīng)常規(guī)行顱腦MRI檢查，以鑒別腦干梗死。

本研究有2例OM患者，均為女性，起病年齡分別為37.7歲和45.6歲，均表現(xiàn)為上瞼下垂、復(fù)視等癥狀，瞳孔均有受累。OM常兒童期起病，但首次發(fā)病也可在成年期[15]。OM以動(dòng)眼神經(jīng)受累最常見(jiàn)，但也可以外展神經(jīng)受累起病，表現(xiàn)為偏頭痛樣偏側(cè)頭痛伴眶周痛，同時(shí)伴隨或隨后出現(xiàn)疼痛同側(cè)眼肌麻痹[4，15-18]。OM患者早期瞳孔多不受累，后期瞳孔對(duì)光反射及調(diào)節(jié)反射可受累[19]。有研究認(rèn)為，頸動(dòng)脈及基底動(dòng)脈管壁腫脹壓迫供應(yīng)顱神經(jīng)的小血管導(dǎo)致缺血進(jìn)而導(dǎo)致發(fā)病，還有觀點(diǎn)認(rèn)為，偏頭痛發(fā)作時(shí)，血管痙攣導(dǎo)致的可逆性血-神經(jīng)屏障功能障礙是其發(fā)病機(jī)制[20-21]。Laura Miglio等[21]認(rèn)為，偏頭痛、動(dòng)眼神經(jīng)麻痹、動(dòng)眼神經(jīng)根處增粗強(qiáng)化即可診斷OM。該病是一種自限性疾病，可自發(fā)緩解，也可采用激素治療，且能較快緩解癥狀[4]。

圖1 眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)MVI與腦干梗死預(yù)后比較的Kaplan-Meier曲線(xiàn)圖

圖2 三種眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)MVI預(yù)后比較的Kaplan-Meier曲線(xiàn)圖

研究顯示，90%的MVI患者可在6個(gè)月內(nèi)完全緩解，而且受累神經(jīng)不同，恢復(fù)期長(zhǎng)短不一，如81.8%的動(dòng)眼神經(jīng)麻痹患者多在起病3個(gè)月內(nèi)緩解，而90%的滑車(chē)神經(jīng)和60%外展神經(jīng)麻痹患者會(huì)在發(fā)病后9個(gè)月內(nèi)恢復(fù)[2]。本研究結(jié)果提示外展神經(jīng)MVI病變預(yù)后較好，滑車(chē)神經(jīng)MVI病變預(yù)后略差，但無(wú)論哪種眼球運(yùn)動(dòng)神經(jīng)MVI病變，大部分患者可在起病6個(gè)月內(nèi)恢復(fù)。

本研究為回顧性分析，在之后的研究中應(yīng)進(jìn)行前瞻性的試驗(yàn)對(duì)本研究結(jié)果進(jìn)行驗(yàn)證。

[1] GRECO D，GAMBINA F，MAGGIO F.Ophthalmoplegia in diabetes mellitus：a retrospective study[J]. Acta Diabetol，2009，46（1）：23-26.

[2] AKAGI T，MIYAMOTO K，KASHII S，et al.Cause and prognosis of neurologically isolated third，fourth，or sixth cranial nerve dysfunction in cases of oculomotor palsy[J]. Jpn J Ophthalmol，2008，52（1）：32-35.

[3] PATEL S V，HOLMES J M，HODGE D O，et al.Diabetes and hypertension in isolated sixth nerve palsy[J]. Ophthalmology，2005，112（3）：760-763.

[4] HUNG C H，CHANG K H，CHU C C，et al. Painful ophthalmoplegia with normal cranial imaging[J/OL]. BMC Neurol. 2014，14：7. https：//doi.org/10.1186/1471-2377-14-7

[5] AI KAHTANI ES，KHANDEKAR R，AI RUBEAAN K，et al. Assessment of the prevalence and risk factors of ophthalmoplegia among diabetic patients in a large national diabetes registry cohort[J/OL]. BMC Ophthalmol. 2016，16：118. https：//doi.org/10.1186/s12886-016-0272-7

[6] WILKER S C，RUCKER J C，NEWMAN N J，et al.Pain in ischaemic ocular motor cranial nerve palsies[J].Br J Ophthalmol. 2009，93（12）：1657-1659.

[7] TRIGLER L，SIATKOWSKI R M，OSTER A S，et al. Retinopathy in patients with diabetic ophthalmoplegia[J]. Ophthalmology，2003，110（8）：1545-1550.

[8] LANZINO G，ANDREOLI A，TOGNETTI F，et al. Orbital pain and unruptured carotid-posterior communicating artery aneurysms：the role of sensory fi bers of the third cranial nerve[J]. Arch Neurochir，1993，120（1-2）：7-11.

[9] BORTOLAMI R，D’ALESSANDRO R，MANNI E. The origin of pain in ‘ischemic-diabetic’ third nerve palsy[J]. Arch Neurol，1993，50（8）：795.

[10] DANIEL M. Pupil involvement in patients with diabetes-associated oculomotor nerve palsy[J]. Arch Ophthalmol，1998，116（6）：723-727.

[11] 劉嵋，張金輝. 糖尿病性神經(jīng)病變的藥物治療現(xiàn)狀[J].中華內(nèi)分泌代謝雜志，1996，12（1）：37.

[12] TH?MKE F，GUTMANN L，STOETER P，et al. Cerebrovascular brainstem diseases with isolated cranial nerve palsies[J]. Cerebrovasc Dis，2002，13（3）：147-155.

[13] VIRGO J D，PLANT G T. Internuclear ophthalmoplegia[J]. Pract Neuro，2017 17（2）：149-153.

[14] KIM J S. Internuclear ophthalmoplegia as an isolated or predominant symptom of brainstem infarction[J].Neurology，2004，62（9）：1491-1496.

[15] F?RDERREUTHER S，RUSCHEWEYH R. From ophthalmoplegic migraine to cranial neuropathy[J].Curr Pain Headache Rep，2015，19（6）：21.

[16] TAKIZAWA T，SHIBATA M，F(xiàn)UJIWARA H，et al. Adult-onset recurrent painful ophthalmoplegic neuropathy displaying atypical oculomotor nerve gadolinium-enhancement pattern in the orbit and cavernous sinus[J]. Cephalalgia，2016，36（2）：199-200.

[17] LAL V，SAHOTA P，SINGH P，et al.Ophthalmoplegia with migraine in adults：Is it ophthalmoplegic migraine?[J]. Headache，2009，49（6）：838-850.

[18] NUMAO F，SUZUKI K，WATANABE Y，et al. A 56-year old woman with adult-onset ophthalmoplegic migraine presenting with recurrent bilateral abducens nerve palsy[J]. Clin Neurol，2012，52（4）：239-244.

[19] LANE R，DAVIES P. Ophthalmoplegic migraine：the case for reclassi fi cation[J]. Cephalalgia，2010，30（6）：655-661.

[20] DUBEY R，CHAKRABARTY B，SAINI L，et al.Bilateral ophthalmoplegia in a child with migraine[J].Brain Dev，2016，38（5）：525-528.

[21] MIGLIO L，F(xiàn)ERACO P，TANI G，et al. Computed tomography and magnetic resonance imaging fi ndings in ophthalmoplegic migraine[J]. Pediatr Neurol，2010，42（6）：434-436.