楊水祥 莊文娟

心房顫動(dòng)（房顫）的人群發(fā)病率為1%～2%[1]，它使卒中、血栓栓塞、心力衰竭、死亡風(fēng)險(xiǎn)及住院日增加[2,3]。研究表明，房顫患者氣道阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的發(fā)生率明顯高于健康人，強(qiáng)烈提示OSA可能促使房顫的發(fā)生和持續(xù)[4]。目前認(rèn)為OSA的嚴(yán)重程度與房顫發(fā)生相關(guān)，OSA嚴(yán)重程度可通過(guò)監(jiān)測(cè)夜間氧飽和度下降幅度來(lái)判斷。目前認(rèn)為OSA患者房顫發(fā)生的病理生理機(jī)制包括呼吸暫停誘發(fā)的缺氧、胸腔內(nèi)壓的改變、交感迷走神經(jīng)失衡、心房重塑、氧化應(yīng)激、炎癥和神經(jīng)體液因子的激活[5]。如果考慮肥胖與房顫的相關(guān)性，OSA和房顫之間的聯(lián)系可能更大。本文對(duì)OSA和房顫之間的聯(lián)系、OSA患者房顫發(fā)生的病理生理機(jī)制和OSA合并房顫患者的最新治療方法作一綜述。

1 阻塞性睡眠呼吸暫停

氣道阻塞性睡眠呼吸暫停的特征是反復(fù)于睡眠期間發(fā)作的完全或部分上氣道塌陷。OSA的嚴(yán)重程度由呼吸暫停低通氣指數(shù)（AHI）表示。AHI≥5代表輕度OSA，AHI≥15代表中至重度OSA。OSA的診斷金標(biāo)準(zhǔn)是睡眠監(jiān)測(cè)[6]。

2 OSA是房顫的危險(xiǎn)因素

業(yè)已證實(shí)OSA患者房顫發(fā)生率增加[4,7]。研究表明，有睡眠障礙的患者房顫發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)4倍于無(wú)睡眠障礙者。在最近一項(xiàng)研究中，Cadby等[8]人指出，AHI＞5次/h是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。同樣，房顫患者似乎比普通人群更容易患OSA[4,9]。

3 OSA在房顫發(fā)生中的病理生理機(jī)制

3.1 血液中氣體的變化 OSA通過(guò)誘發(fā)化學(xué)感受器觸發(fā)缺氧、增強(qiáng)交感神經(jīng)活動(dòng)，導(dǎo)致心動(dòng)過(guò)速和血壓升高。心肌氧耗增加、供氧減少導(dǎo)致睡眠期間反復(fù)出現(xiàn)收縮力減弱和繼發(fā)性心房缺血，從而促使房顫發(fā)生。有文獻(xiàn)報(bào)道，隔離家兔肺靜脈，對(duì)其缺氧處理后恢復(fù)血流灌注可誘發(fā)肺靜脈異常放電[10]。在低溫處理過(guò)的家兔心房，缺氧使其不應(yīng)期時(shí)間延長(zhǎng)、離散度增加，缺氧使電傳導(dǎo)速度下降和傳導(dǎo)差異性顯著增加。低氧誘導(dǎo)因子-1a（HIF-1a）、基質(zhì)金屬蛋白酶9（MMP-9）在纖維化的心房組織中表達(dá)增加，可能參與房顫患者心房結(jié)構(gòu)重塑[11]。HIF-1a上調(diào)可能與缺氧條件下MMP-9表達(dá)增強(qiáng)有關(guān)。Xu等[12]在最近一項(xiàng)研究中發(fā)現(xiàn)，持續(xù)性和永久性房顫患者 Toll樣受體 2（TLR2）、HIF-1a和 MMP-9 表達(dá)增多，認(rèn)為T(mén)LR2和HIF-1a可能促使左心房結(jié)構(gòu)重塑。在另一試驗(yàn)?zāi)Ｐ椭邪l(fā)現(xiàn)，單獨(dú)的高碳酸血癥導(dǎo)致心房有效性不應(yīng)期（AERP）延長(zhǎng)。隨著高碳酸血癥的糾正，AERP可迅速恢復(fù)至基線，但傳導(dǎo)性恢復(fù)延遲。

3.2 胸內(nèi)壓力變化 無(wú)效的呼吸努力對(duì)抗氣道阻塞導(dǎo)致胸腔內(nèi)壓力急劇下降（約-65 mm Hg）（1 mm Hg=0.133 kPa）、后負(fù)荷增加和靜脈回流增強(qiáng)。靜脈回流增加導(dǎo)致右心室擴(kuò)張和室間隔移位[13]。后負(fù)荷增加、室間隔移位和左心室充盈受損導(dǎo)致暫時(shí)心搏出量減少和心輸出量下降。此外，后負(fù)荷增加導(dǎo)致左心室肥大。Orban等[14]發(fā)現(xiàn)，胸腔內(nèi)負(fù)壓急劇升高導(dǎo)致左心房容積急劇減少和左心室收縮功能降低，提示左心室后負(fù)荷增加。Linz等[15]報(bào)道，在OSA豬模型中發(fā)現(xiàn)，在氣管內(nèi)負(fù)壓（NTP）從基線0升至基線90%的過(guò)程中，AERP縮短、房顫可誘導(dǎo)性增加。NTP的釋放導(dǎo)致竇性心律的快速恢復(fù)，AERP恢復(fù)正常。在另一個(gè)有關(guān)肥胖和重度OSA的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭校昧ξ鼩庹T發(fā)的左心房急劇擴(kuò)張導(dǎo)致左心房舒張功能障礙，進(jìn)而促使致心律失常基質(zhì)的產(chǎn)生及房顫發(fā)作[16]。

3.3 交感迷走神經(jīng)失衡 自主神經(jīng)自律性的改變先于陣發(fā)性房顫發(fā)作。術(shù)后陣發(fā)性房顫發(fā)作之前或睡眠期間會(huì)出現(xiàn)交感活動(dòng)增強(qiáng)或副交感活動(dòng)減少[17]。OSA患者反復(fù)發(fā)生夜間睡眠呼吸暫停并伴有化學(xué)感應(yīng)器誘導(dǎo)的交感神經(jīng)激活/副交感神經(jīng)活動(dòng)減少，表明迷走神經(jīng)輸入功能受損、壓力反射敏感性下降和心率變異功能受損。即使副交感神經(jīng)激活減少在嚴(yán)重OSA中占優(yōu)勢(shì)，有證據(jù)表明某些患者副交感神經(jīng)輕度激活有助于終止呼吸暫停，這是對(duì)呼吸暫停誘導(dǎo)的缺氧所產(chǎn)生的一種氧保護(hù)反射（“潛水”反射），通過(guò)增加迷走神經(jīng)張力進(jìn)行調(diào)節(jié)。迷走神經(jīng)激活使乙酰膽堿活化K+電流（IKACh）增強(qiáng)，從而減少動(dòng)作電位持續(xù)時(shí)間。在Ghias等[18]的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，?yán)重呼吸暫?？烧T發(fā)房顫，自主神經(jīng)阻滯或右肺動(dòng)脈神經(jīng)節(jié)叢消融后可抑制房顫發(fā)作。

3.4 心房重塑 心房電重塑和結(jié)構(gòu)重塑是房顫發(fā)病的關(guān)鍵[19]。

3.5 電重塑 在慢性O(shè)SA犬模型中，編碼內(nèi)向整流 K+電流（IK1）、延遲整流 K+電流（IKr和 IKs）、IKACh、瞬時(shí)外向K+電流（Ito）和超快速延遲整流鉀電流（IKur）的蛋白上調(diào)；編碼 L 型 Ca2+電流（ICaL）的蛋白下調(diào)；房顫的誘導(dǎo)和持續(xù)性增加，有效不應(yīng)期（AERP）縮短[20]。

3.6 結(jié)構(gòu)重塑 目前認(rèn)為透壁力有助于心房擴(kuò)張，是房顫發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。據(jù)報(bào)道，這些透壁力在對(duì)肺靜脈口的組織牽拉和重塑中可能起重要作用[21]。多項(xiàng)研究已證實(shí)，OSA的嚴(yán)重程度與舒張功能障礙程度正相關(guān)[22]。有證據(jù)表明OSA可能促進(jìn)心房纖維化。在鼠模型中，Ramos等[23]證實(shí)OSA的發(fā)生與血管緊張素轉(zhuǎn)化酶的表達(dá)增加以及基質(zhì)金屬蛋白酶-2的合成減少相關(guān)。Iwasaki等[24]發(fā)現(xiàn)，潛在重塑包括心房傳導(dǎo)減慢而不應(yīng)期無(wú)改變，傳導(dǎo)減慢伴隨著心房連接蛋白-43表達(dá)和分布的重要變化及心房纖維組織含量的顯著增加。臨床上OSA患者與對(duì)照組相比P波持續(xù)時(shí)間明顯延長(zhǎng)，并與OSA嚴(yán)重性正相關(guān)[25]。Gaisl等發(fā)現(xiàn)，電活動(dòng)持續(xù)時(shí)間與AHI正相關(guān)，能反映OSA的嚴(yán)重程度。已有研究證實(shí)了OSA與高血壓的因果關(guān)系和其在藥物抵抗性高血壓中的潛在發(fā)病機(jī)制。高血壓通過(guò)拉伸復(fù)極化時(shí)的心房肌細(xì)胞及心房電和結(jié)構(gòu)重塑，促使房顫的發(fā)作和持續(xù)。OSA是肥胖患者常見(jiàn)的并發(fā)癥，肥胖人群OSA發(fā)病率達(dá)90%。一些特定的疾病與肥胖和房顫緊密相關(guān)，如高血壓、糖尿病、代謝綜合征、冠心病和OSA[26]。此外，心室適應(yīng)、舒張功能不全、心外膜脂肪組織浸潤(rùn)似乎與心房電和結(jié)構(gòu)重塑相關(guān)，從而導(dǎo)致肥胖患者房性心律失常的發(fā)生[26]。

4 氧化應(yīng)激、炎癥和神經(jīng)體液活化

OSA患者缺氧和氧的再灌注使體內(nèi)氧失衡，該過(guò)程能夠產(chǎn)生活性氧，其能與其他有機(jī)分子發(fā)生反應(yīng)并損害器官功能，更能顯示氧化應(yīng)激與OSA之間的一致性。研究表明，氧化應(yīng)激參與房顫的發(fā)生和持續(xù)[27]。由此推測(cè)，OSA相關(guān)的氧化應(yīng)激可能促使心房重塑，從而增加房顫易感性。此外研究表明，持續(xù)OSA與循環(huán)中炎癥標(biāo)志物升高相關(guān)，包括C反應(yīng)蛋白（CRP）、細(xì)胞間黏附分子-1（ICAM-1）、白介素-8（IL-8）和單核細(xì)胞趨化蛋白-1（MCP-1）[28]。已發(fā)現(xiàn)循環(huán)中升高的炎癥因子與房顫高風(fēng)險(xiǎn)、冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)后房顫、電復(fù)律或?qū)Ч芟诤蠓款潖?fù)發(fā)相關(guān)。研究發(fā)現(xiàn)，OSA患者血漿中血管緊張素Ⅱ和醛固酮升高。在一項(xiàng)研究OSA的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭?，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）活性能通過(guò)腎去交感神經(jīng)支配（RDN）完全減弱[29]。全身和心房局部的RAAS激活和心房氧化應(yīng)激二者可能共同導(dǎo)致心房組織纖維化，產(chǎn)生可能誘導(dǎo)房顫發(fā)作的致心律失?；|(zhì)。OSA患者房顫發(fā)生的潛在病理生理機(jī)制見(jiàn)圖1。

圖1 OSA患者房顫發(fā)生的潛在病理生理機(jī)制

5 治療

5.1 持續(xù)正壓通氣（CPAP） CPAP是OSA治療金標(biāo)準(zhǔn)[30]。白天覺(jué)醒期間血氧含量正常的OSA患者肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)明顯增加。長(zhǎng)期CPAP對(duì)肌肉交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)的患者似乎是一種有效的治療方法。研究表明，OSA患者的壓力感受器敏感性下降，而CPAP治療能增加其敏感性。此外，CPAP治療能改善腎臟血流動(dòng)力學(xué)和下調(diào)腎RAAS活性。然而，CPAP似乎不改變OSA患者的炎癥標(biāo)志物和氧化應(yīng)激。對(duì)于合并OSA的高血壓患者，CPAP已被證實(shí)能改善血壓。與非藥物抵抗性高血壓（HT）相比，CPAP似乎對(duì)藥物抵抗性高血壓更有效。OSA患者的心臟收縮和舒張功能異常最早可在接受CPAP治療3個(gè)月時(shí)逆轉(zhuǎn)，而對(duì)已經(jīng)發(fā)生心血管重塑的患者，CPAP需要治療1年以上心功能才能逐漸改善。已證實(shí)CPAP能減少OSA患者陣發(fā)性房顫向持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)，提示OSA和房顫基質(zhì)之間存在動(dòng)態(tài)相互作用，該基質(zhì)經(jīng)CPAP治療后可減少[31]。相比無(wú)OSA的房顫患者，未經(jīng)治療的OSA患者心臟復(fù)律后房顫復(fù)發(fā)率較高，而接受合適CPAP治療的患者房顫復(fù)發(fā)率較低。最近的一項(xiàng)薈萃分析報(bào)道，OSA患者接受CPAP治療后房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)降低了 42%（RR=0.58，95%CI 0.47～0.70，P＜0.01）[32]。CPAP治療和房顫復(fù)呈發(fā)負(fù)相關(guān)，而CPAP對(duì)年輕、肥胖和男性患者獲益更多[26]。

OSA治療的影響已經(jīng)擴(kuò)展到消融領(lǐng)域，結(jié)論與非消融研究結(jié)果一致[32]。在薈萃分析中，Li等指出OSA并房顫患者在導(dǎo)管消融后房顫復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)比無(wú)OSA房顫患者高31%，比不行CPAP治療的OSA并房顫患者增加了57%。值得注意的是，接受CPAP治療的OSA患者與無(wú)OSA的患者房顫復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)相似。有趣的是，與無(wú)OSA的患者相比，未接受CPAP治療的OSA患者肺靜脈竇和肺靜脈后壁的觸發(fā)和電活動(dòng)增加，可能是心房電和結(jié)構(gòu)重塑的反應(yīng)。另一重要發(fā)現(xiàn)是行CPAP治療的OSA伴房顫患者在接受肺靜脈隔離術(shù)后無(wú)房顫生存率更高[33]。

5.2 自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié) 去腎交感神經(jīng)術(shù)（RDN）對(duì)于交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)的房顫患者可能是一種有效的新療法[34]。多個(gè)實(shí)驗(yàn)研究表明，RDN可能能夠有效抑制OSA誘導(dǎo)的房顫。Linz等對(duì)比了RDN和β受體阻斷劑對(duì)心房電生理變化、房顫可誘導(dǎo)性、氣道阻塞時(shí)血壓變化及由高頻電刺激豬神經(jīng)節(jié)叢誘發(fā)的心房有效不應(yīng)期（AERP）縮短的影響，并得出結(jié)論：RDN能降低氣道負(fù)壓（NTP）誘導(dǎo)房顫的可誘導(dǎo)性，阿替洛爾無(wú)效。RDN可減弱NTP誘導(dǎo)的AERP縮短，且效果強(qiáng)于阿替洛爾。在同一模型中Linz等還發(fā)現(xiàn)，RDN能抑制呼吸暫停后血壓升高，降低血漿腎素活性和醛固酮濃度。其在減少自發(fā)性房顫的發(fā)生和持續(xù)時(shí)間上可達(dá)到與血管緊張素受體阻滯劑聯(lián)合β腎上腺素受體阻滯劑同樣的藥理學(xué)阻斷效果。在臨床實(shí)踐中，Witkowski等報(bào)道RDN可通過(guò)改善睡眠呼吸暫停嚴(yán)重程度降低藥物抵抗性HT伴OSA患者的血壓。較低水平的迷走神經(jīng)刺激（LLVS）可通過(guò)抑制大神經(jīng)節(jié)叢的活動(dòng)從而預(yù)防房顫發(fā)作[35]。在一個(gè)兔模型中Gao等發(fā)現(xiàn)，LLVS也許可以作為治療OSA誘導(dǎo)的房顫的一種新方法。低水平的壓力感受器刺激（LL-BRS）已被證明可抑制NTP誘導(dǎo)的AERP縮短和房顫可誘導(dǎo)性；而高水平的壓力感受器刺激已顯示可進(jìn)一步促進(jìn)NTP誘導(dǎo)的AERP縮短和增加房顫可誘導(dǎo)性。這些發(fā)現(xiàn)支持LL-BRS可作為治療OSA誘導(dǎo)的房顫的一種新方法[36]。

5.3 上氣道刺激 對(duì)于有癥狀且不能耐受CPAP的OSA患者，上呼吸道刺激特別是舌下神經(jīng)刺激是一種新的一線替代治療辦法[37]。基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)，上呼吸道刺激未來(lái)可能成為治療OSA并房顫新方法，但目前缺乏相關(guān)研究。

5.4 減肥 越來(lái)越多的證據(jù)支持減肥可以預(yù)防房顫和減少心律失常相關(guān)并發(fā)癥[38]。然而，目前對(duì)減重對(duì)于OSA并房顫患者的意義研究較少。

6 治療阻塞性睡眠呼吸暫停減少血栓栓塞事件

OSA是房顫患者血栓形成風(fēng)險(xiǎn)增高的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。OSA患者CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分高于無(wú)睡眠呼吸障礙者[39]。CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分隨OSA嚴(yán)重程度升高。Yaranov等報(bào)道，在低危房顫患者（CHA2DS2-VASc=0）中，合并OSA的患者卒中風(fēng)險(xiǎn)增加62%。此外，AHI值越高卒中風(fēng)險(xiǎn)越高。研究發(fā)現(xiàn)，充血性心力衰竭、高血壓、糖尿病和周?chē)懿∈荗SA并房顫患者血栓栓塞的強(qiáng)烈誘發(fā)因素。所有這些疾病可能是OSA的后果，它們與OSA共同導(dǎo)致了卒中或房顫患者更易發(fā)生外周血栓栓塞[40]。因此，應(yīng)對(duì)房顫患者進(jìn)行OSA篩選，以利于識(shí)別血栓栓塞“高風(fēng)險(xiǎn)”患者，而治療OSA是為了減弱OSA本身和上述四種疾病的影響，從而減少血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)。因此，OSA并房顫患者應(yīng)更加仔細(xì)監(jiān)測(cè)中風(fēng)危險(xiǎn)因素，必要時(shí)及時(shí)抗凝治療。未來(lái)仍需要更多的研究來(lái)證實(shí)OSA除了最常見(jiàn)的合并癥之外是否還存在其他風(fēng)險(xiǎn)，CHADS2和CHA2DS2-VASc評(píng)分是否可作為風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。

7 結(jié)論

OSA是一項(xiàng)具有代表性的，但很可能被忽視的房顫危險(xiǎn)因素。房顫發(fā)生的幾種病理生理機(jī)制似乎已經(jīng)被人們發(fā)現(xiàn)。OSA會(huì)降低房顫藥物和消融治療的效果。CPAP治療能減少交感神經(jīng)激活并能減少陣發(fā)性房顫向持續(xù)性房顫轉(zhuǎn)變的風(fēng)險(xiǎn)，減少房顫復(fù)發(fā)?，F(xiàn)有的證據(jù)提倡對(duì)新診斷的房顫患者篩查和治療OSA。需要進(jìn)一步的臨床試驗(yàn)來(lái)評(píng)價(jià)自主神經(jīng)系統(tǒng)調(diào)節(jié)的具體效應(yīng)、OSA患者糾正房顫發(fā)生和復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素后的具體效果，以及OSA指數(shù)對(duì)房顫/卒中風(fēng)險(xiǎn)的評(píng)估方法。未來(lái)也許會(huì)將OSA的治療作為治療房顫的一種手段。

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