董利昭,張均*,范國峰
2009年開始,國內新出現(xiàn)一種感染性疾病引起了人們的關注,該疾病的臨床特征主要為發(fā)熱、血小板減少、白細胞計數(shù)減少,病死率高達6%~30%[1-2],被命名為“發(fā)熱伴血小板減少綜合征(SFTS)”。盡管SFTS的臨床表現(xiàn)與人粒細胞無形體病類似,但檢測大多數(shù)SFTS患者血清樣本發(fā)現(xiàn),其DNA和抗體與人粒細胞無形體病不同,最終鑒定為布尼亞病毒家族的一種變異的白蛉屬病毒,該病毒最初命名較多,如SFTS病毒(SFTSV)、大別山病毒、河南發(fā)熱病毒、淮陽山病毒等,最終確定為SFTSV[1]。之后韓國、日本、美國亦有類似SFTSV感染的報道[3-5]。盡管SFTSV的來源和帶菌者仍然未知,但長角血屬蜱蟲被認為是最可能的傳播媒介[6]。許多研究表明,SFTSV可通過基因突變和基因重組進行進化[7-8]。本文將國內近期有關SFTS臨床診治的進展綜述如下。
我國湖北省農(nóng)村和河南省首次報道SFTS疑似病例[9],但是首例確診病例為2006年9月安徽省定遠縣的患者[10]。2010—2016年,我國23個省均有SFTS病例報道,經(jīng)國家疾病與預防控制中心實驗室證實的有18個省,多數(shù)在河南省(37%)、山東?。?6.6%)、安徽?。?4%)和湖北?。?2.6%),多數(shù)患者年齡為25~80歲,好發(fā)于3~11月,主要流行期為5~7月,高峰在5月[11]。自2013年開始,SFTS病例逐年增加,共報道7 419例,死亡355例,主要分布在中國東部和中部[11]。2010—2016年,SFTS患者平均病死率為5.3%,男女比例為1∶1.16,年齡5~87歲,平均年齡61歲,且隨年齡增加發(fā)病率增加[11]。SFTS好發(fā)于疫區(qū)農(nóng)民,97%的患者是居住于丘陵或森林地區(qū)的農(nóng)民[12-13]。研究顯示,21.85%的SFTS患者回憶發(fā)病兩周前有蜱蟲叮咬史[14]。有研究顯示,SFTS潛伏期為 7~14 d,平均 9 d[15]。流行病學調查顯示,SFTS 流行區(qū)人群感染率為1%~3%,主要感染人群為老年人,死亡病例多為50歲以上患者,年齡是死亡和住院治療的關鍵預測因素[16]。
SFTS的臨床表現(xiàn)無特異性,難與其他疾病鑒別,如人粒細胞無形體病、鉤端螺旋體病、流行性出血熱等[17]。早期臨床資料提示,SFTS臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、胃腸道癥狀(包括食欲不振、惡心、嘔吐、腹瀉)、肌痛、口腔出血、局部淋巴結腫大常見的癥狀還包括蛋白尿(84%)、血尿(59%)、頭暈(23.52%)、頭痛(19.2%)、寒戰(zhàn)(10.29%)[1]。另有研究報道,SFTS可出現(xiàn)一過性心功能不全和腦病等臨床表現(xiàn)[18]。有學者稱,SFTS合并腦炎的發(fā)生率高達19.1%,其病死率高達44.7%[19]。日本、韓國也有SFTS患者表現(xiàn)為嗜血綜合征的病例報道[20-21]。
SFTS實驗室檢查結果主要表現(xiàn)為血小板計數(shù)降低(95%)、白細胞計數(shù)降低(86%)、急性期單核細胞數(shù)量減少和單核細胞功能障礙[22]。一項納入1 920例SFTS患者的薈萃分析結果表明,SFTSV感染最常見的臨床特征為發(fā)熱、食欲不振、肌痛、寒戰(zhàn)、淋巴結腫大;實驗室檢查結果常為乳酸脫氫酶、轉氨酶升高,其次為血小板計數(shù)、淋巴細胞計數(shù)降低,丙氨酸氨基轉移酶、肌酸激酶升高[23]。
對于SFTS,早期實驗室檢查若能證實為SFTSV感染,則對提高患者存活率及阻止病毒傳播至關重要。早期實驗室病毒檢測需要基于疾病的流行病學特點,如流行季節(jié)、發(fā)病區(qū)域、臨床特征、蜱蟲咬傷史以及其他實驗室檢查結果。但SFTS早期并無典型的或特異性的臨床特征,因此實驗室病毒檢測確診SFTS十分必要。SFTSV能夠在犬巨噬細胞(DH82)、非洲綠候細胞(Vero)或Vero E6細胞培養(yǎng)中分離出來[24]。目前有多種分子生物學技術擴增病毒RNA,如RT-PCR和反轉錄環(huán)介導等溫擴增技術(RT-LAMP)[25-26]。RT-PCR擴增基因S片段比基因L片段靈敏,可能是引物長度不同的原因[27]。qRT-PCR具有較低的污染率和較高的靈敏度、特異度,比傳統(tǒng)的RT-PCR更準確[28]。疾病急性感染階段,采用qRTPCR檢驗血液中的SFTSV基因可作為一種有效的病毒檢測方法[29]。已有研究采用 qRT-PCR(美國 AlleLogic Biosciences公司)診斷SFTS,結果表明該方法具有較高的靈敏度、特異度和穩(wěn)定性[30]。通過內嵌RT-PCR擴增S、L病毒RNA片段也可檢測SFTSV[27]。此外,多元RT-PCR可以同時檢測4種病毒:SFTSV、漢坦病毒、漢城病毒、登革熱病毒[31]。
SFTS發(fā)病后1周可檢測到SFTSV特異性抗體,SFTSVIgG抗體在發(fā)病后6個月達最高峰,可持續(xù)5年;SFTSVIgM在發(fā)病后4周達高峰,僅持續(xù)約1年;SFTS患者在感染SFTSV最初1周內可觀察到明顯的T淋巴細胞、B淋巴細胞、自然殺傷(NK)細胞減少,發(fā)病2周開始迅速上升,發(fā)病后第6個月恢復到參考范圍[32]。直接ELISA法、雙抗原夾心ELISA法及免疫熒光檢測法(IFA)可以檢測到特異性SFTSV-IgG、SFTSV-IgM抗體及其他抗體,比病毒抗原抗體中和反應檢測更加靈敏,且在SFTSV、漢坦病毒、漢城病毒之間不會出現(xiàn)抗原、抗體交叉反應。免疫層析法(ICA)是檢測SFTSV較快速、廉價的方法。SFTSV檢測方法總結見表1[33]。
SFTS的治療主要為支持治療,尚無特異性的抗病毒治療。已有關于采用利巴韋林治療SFTSV感染患者的描述性報道,但無令人信服的治療性效果,對SFTS患者病死率無改善,對住院死亡或非死亡患者的血小板計數(shù)、病毒載量無影響[34]。對于進展性的重癥SFTS患者,也有血漿置換聯(lián)合利巴韋林治療成功的病例報道[35]。國內一項前瞻性觀察研究提示,SFTS患者接受利巴韋林治療組有較高的貧血、高淀粉酶血癥發(fā)生率[36]。有研究顯示,萘磺苯酰脲(一種抗錐蟲藥物),可能對SFTS有效,但仍缺乏人體試驗的有效數(shù)據(jù)[37]。SFTS的支持治療包括補液、維持電解質平衡、輸入新鮮冰凍血漿和血小板,但效果有限??股乜深A防或治療繼發(fā)性細菌感染,特別是有蜱蟲叮咬史的患者。研究顯示,替加環(huán)素或新喹諾酮類可預防蜱蟲叮咬傳播的細菌性感染,此類抗生素的益處除了殺菌或抑菌作用外,還能抑制機體炎性反應[38-39]。
表1 SFTSV檢測方法Table 1 Measurement methods for SFTSV
目前尚無預防SFTSV感染的疫苗,SFTSV的主要預防措施是健康教育,防止蜱蟲暴露或叮咬,避免接觸SFTS患者的血液、分泌物或排泄物。部分患者咽拭子、尿液或糞便中可檢測到SFTSV RNA,但是否存在傳染性仍需進一步評估,也沒有證據(jù)提示SFTSV可空氣傳播[40]。但對確診的SFTS患者進行病毒載量監(jiān)測,結果提示患者發(fā)病后第6天左右病毒載量達最高峰,可能是人人傳播的最高風險期[41]。醫(yī)務人員或確診患者的接觸者均需進行基本的個人防護,包括手套、面罩以及眼和皮膚的保護;流行季節(jié)時人群防護包括噴灑殺蟲劑、穿長袖衣服、盡可能避免進入疫區(qū)等。
近期一項薈萃分析結果表明,SFTS病死率為12.2%,高于國家登記報告數(shù)據(jù),但無區(qū)域地理差異,高齡、住院延遲與病死率密切相關[23]。國內一項納入174例已確診的SFTS患者的回顧性分析結果顯示,該疾病的病死率約為23%,基線年齡、血清天冬氨酸氨基轉移酶水平、肌酐水平是患者死亡的獨立危險因素[42]。有研究顯示,SFTS病程中循環(huán)髓樣樹突細胞協(xié)同刺激分子CD80/CD86持續(xù)下調,循環(huán)髓樣樹突細胞水平與白介素(IL)-6、IL-10、腫瘤壞死因子(TNF)-α、入院時SFTSV病毒載量呈負相關,該結果提示SFTS患者樹突狀細胞功能受損,循環(huán)髓樣樹突狀細胞水平與SFTS嚴重程度密切相關,循環(huán)髓樣樹突細胞可作為預測SFTS患者預后的一項指標,尤其在患者發(fā)病9 d后[43]。檢測SFTS患者外周血細胞因子提示,干擾素(IFN)-α和其他細胞因子如IFN-γ、粒細胞集落刺激因子(G-CSF)、巨噬細胞炎性蛋白(MIP)-1α、IL-6、IL-1也與SFTS嚴重程度密切相關[44]。應用RT-PCR檢測住院SFTS患者的SFTSV病毒載量,結果表明SFTSV病毒載量與患者血小板計數(shù)、白細胞計數(shù)、乳酸脫氫酶、肌酸激酶等生化指標密切相關,是住院患者預后的獨立預測因子,SFTSV病毒載量>107Copies/ml與患者臨床結局差密切相關[42]。
SFTS是世界范圍內的嚴重疾病,且主要流行于中國中部地區(qū)。SFTSV在蜱蟲或其他動物宿主體內,通過基因突變、重配或重組進化。SFTS流行廣泛、進化快速且能跨物種傳播、致死率較高,這使得其成為一個重要的公共衛(wèi)生問題。而SFTS早期的臨床表現(xiàn)、實驗室檢查無特異性,常出現(xiàn)誤診或延遲診斷,臨床尚無特異性病毒治療方案。因此臨床醫(yī)師應熟悉該病的流行病學特征,保持警惕性,早期進行SFTSV的實驗室檢測,加強支持治療。針對SFTS還應加強基礎研究,疫苗和新藥的開發(fā)可能是未來科研的熱點。
作者貢獻:范國峰進行文章的構思與設計,負責文章的質量控制及審校;董利昭撰寫論文,進行論文的修訂;張均對文章整體負責,監(jiān)督管理。
本文無利益沖突。