魏湘華，譚曉紅，王志儀，李文瑤

四川省腫瘤醫(yī)院，四川 成都 610041

患者術(shù)后疼痛及炎癥反應(yīng)是影響患者快速康復(fù)的重要因素[1-2]。但傳統(tǒng)阿片類藥物由于抑制患者腸蠕動，不推薦在快速康復(fù)外科中使用，因此在快速康復(fù)外科中選擇一種合適的鎮(zhèn)痛方式極為重要。氟比洛芬酯注射液是一種非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥，通過在脊髓和外周抑制環(huán)氧化酶（COX）減少前列腺素的合成，降低手術(shù)創(chuàng)傷引起的痛覺過敏狀態(tài)，減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)[3-4]。而烏司他丁能抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，減少炎性介質(zhì)的過度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注[5-6]。已有研究發(fā)現(xiàn)烏司他丁可通過抗炎作用增強(qiáng)鎮(zhèn)痛效果[6]，但與氟比洛芬酯聯(lián)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛，是否可增強(qiáng)氟比洛芬酯的鎮(zhèn)痛效果，同時(shí)加快患者術(shù)后康復(fù)，目前尚無報(bào)道。由于兩種藥物都無腸道抑制作用，故都適合用于快速康復(fù)外科中。本研究即在于探索在腹腔鏡下結(jié)腸癌根治術(shù)手術(shù)中使用烏司他丁聯(lián)合氟比洛芬酯能否減輕患者炎癥反應(yīng)，減輕患者術(shù)后疼痛，加快患者快速康復(fù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選擇2016年4月～2017年4月在四川省腫瘤醫(yī)院進(jìn)行腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)患者80例，男性40例，女性40例；年齡45～65歲，ASAI～Ⅱ級；剔除標(biāo)準(zhǔn)：體質(zhì)量超過或低于正常范圍的30%，晚期腫瘤患者，胃腸道有梗阻患者，有嚴(yán)重系統(tǒng)性疾病患者術(shù)前已有疼痛反應(yīng)患者。采用電腦分組，將患者按性別分類隨機(jī)分為4組，分別為烏司他丁組（W組）、氟比洛芬酯組（F組）、烏司他丁+氟比洛芬酯組（WF組）、對照組（C組），每組20人，男女各10人。

本實(shí)驗(yàn)通過四川省腫瘤醫(yī)院倫理委員會認(rèn)證，已與患者及其家屬簽署知情同意書，實(shí)驗(yàn)過程采用雙盲，實(shí)驗(yàn)醫(yī)務(wù)人員及患者都不知所用藥物。

1.2 方法

患者術(shù)前禁食6 h，禁飲4 h，術(shù)前2 h口服10%葡萄糖200 mL?；颊呷胧液蟪Ｒ?guī)監(jiān)測心電圖、血壓、心率、體溫、血氧飽和度、使用保溫毯防止患者術(shù)中低體溫，使用麻醉深度監(jiān)護(hù)儀監(jiān)測麻醉深度。誘導(dǎo)使用丙泊酚2 mg/kg、舒芬太尼0.5 μg/kg、順勢阿曲庫銨0.6 mg/kg。術(shù)中使用丙泊酚、瑞芬太尼、順勢阿曲庫銨及七氟醚維持麻醉，調(diào)節(jié)濃度維持麻醉深度指數(shù)為D1（56～47）。術(shù)中進(jìn)行液體限制，一般不超過3 mL/（kg·h），手術(shù)結(jié)束在切口處使用0.75%羅哌卡因局部浸潤麻醉，術(shù)后不使用阿片類鎮(zhèn)痛藥。W組在術(shù)前、手術(shù)結(jié)束時(shí)給予烏司他丁5000 U/kg；F組在術(shù)前、術(shù)后24、48、72 h給予氟比洛芬酯50 mg；WF組于術(shù)前、手術(shù)結(jié)束時(shí)給予烏司他丁5000 U/kg，于術(shù)前、術(shù)后24、48、72 h給予氟比洛芬酯50 mg；C組在WF組給藥同樣時(shí)間給予同等體積生理鹽水。W組、F組在WF組用藥而本組不用藥時(shí)也給予同等體積生理鹽水。術(shù)后有不耐受疼痛患者給予嗎啡后從實(shí)驗(yàn)中退出。術(shù)后鼓勵(lì)患者早下床活動。

1.3 觀察指標(biāo)

于麻醉前、術(shù)后6、24、72 h對患者進(jìn)行VAS疼痛評分，取靜脈血漿檢測患者炎癥因子TNF-α、IL-1β含量。記錄患者手術(shù)時(shí)間、手術(shù)出血量、首次肛門排氣時(shí)間、首次下床活動時(shí)間、術(shù)后住院時(shí)間。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS16.0進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，計(jì)量資料組間比較均采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 各組患者血漿炎癥因子含量

麻醉前，4組血漿炎癥因子TNF-α與IL-1β含量差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）;與C組比較，W組、F組、WF組在術(shù)后6、24 、72 h時(shí)間點(diǎn)血漿TNF-α與IL-1β含量較低（P＜0.05）；與WF組比較，W組、F組術(shù)后6、24 、72 h時(shí)間點(diǎn)血漿TNF-α與IL-1β含量較高（P＜0.05，表1～2）。

表1 各組患者血漿TNF-α含量（ng/mL，Mean±SD）

表2 各組血漿IL-1β含量（ng/mL，Mean±SD）

2.2 各組VAS疼痛評分

麻醉前，4組VAS疼痛評分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；與C組比較，W組、F組、WF組術(shù)后6、24 、72 h時(shí)間點(diǎn)VAS疼痛評分較低（P＜0.05）；與WF組比較，W組、F組術(shù)后6、24 、72 h時(shí)間點(diǎn)VAS疼痛評分較高（P＜0.05，表3）。

表3 各組VAS疼痛評分（分，Mean±SD）

2.3 各組術(shù)后肛門排氣時(shí)間、首次下床活動時(shí)間、住院時(shí)間

與C組比較，W組、F組、WF組術(shù)后肛門首次排氣時(shí)間、首次下床活動時(shí)間較早（P＜0.05）。與WF組比較，W組、F組術(shù)后肛門首次排氣時(shí)間、首次下床活動時(shí)間較晚（P＜0.05）。各組術(shù)后住院時(shí)間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表4）。

表4 各組術(shù)后肛門排氣時(shí)間、首次下床活動時(shí)間、住院時(shí)間（h）

3 討論

快速康復(fù)外科也稱“促進(jìn)術(shù)后恢復(fù)綜合方案”（ERAS），可促進(jìn)患者術(shù)后快速康復(fù)，減輕患者痛苦，縮短患者住院時(shí)間。腹腔鏡下結(jié)腸癌手術(shù)較開腹手術(shù)對患者損傷較小，近幾年腹腔鏡結(jié)腸癌手術(shù)在我國廣泛開展。已有大量隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)，在結(jié)直腸手術(shù)中應(yīng)用ERAS管理可減輕手術(shù)應(yīng)激，維持圍手術(shù)期患者正常的生理功能，加快術(shù)后活動，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)減少病死率、加快恢復(fù)、縮短住院時(shí)間的目的[7-9]。我國在2015年提出了結(jié)直腸手術(shù)應(yīng)用快速康復(fù)外科康復(fù)外科中國專家共識[10]，共識指出：ERAS包括術(shù)前、術(shù)中和術(shù)后3個(gè)環(huán)節(jié)，快速康復(fù)策略主要包括術(shù)前患者教育、術(shù)中和術(shù)后的疼痛治療，術(shù)后早期下床活動、進(jìn)食或腸內(nèi)營養(yǎng)為主的營養(yǎng)支持等[11]。它對術(shù)中麻醉管理的要求是：以目標(biāo)導(dǎo)向?yàn)榛A(chǔ)的限制性容量治療策略，避免術(shù)中低體溫，術(shù)中盡量使用短效麻醉藥。由于長效阿片類鎮(zhèn)痛藥抑制腸道運(yùn)動，影響腸功能恢復(fù)而不推薦在結(jié)腸癌手術(shù)后使用，術(shù)中也不推薦使用長效阿片類鎮(zhèn)痛藥。但鎮(zhèn)痛不足又不利于患者恢復(fù)，增加患者痛苦，故目前尋找更好的方法減輕患者術(shù)后疼痛同時(shí)加快患者術(shù)后恢復(fù)一直是ERAS中麻醉工作重點(diǎn)。目前在ERAS中術(shù)后鎮(zhèn)痛的方法主要有傷口局部浸潤麻醉，使用非甾體抗炎藥以及使用硬膜外術(shù)后鎮(zhèn)痛[12-14]。本研究選擇腹腔鏡手術(shù)患者，所有患者都使用了傷口局部浸潤麻醉，患者未出現(xiàn)疼痛評分大于3分不可耐受現(xiàn)象，但單純使用局部浸潤患者術(shù)后疼痛評分依然較高，不足以滿足患者無痛需求。硬膜外鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)痛效果較好，但有研究發(fā)現(xiàn)使用硬膜外鎮(zhèn)痛并不能使患者收益更多，如減少并發(fā)癥或縮短住院時(shí)間，反而可能存在降低患者血壓等風(fēng)險(xiǎn)[15]。而單純使用非甾體抗炎藥鎮(zhèn)痛效果，鎮(zhèn)痛效果不足以滿足術(shù)后鎮(zhèn)痛需求[16-17]。本研究在局部浸潤麻醉基礎(chǔ)上加入復(fù)合使用氟比洛芬酯（和）或?yàn)跛舅?，結(jié)果發(fā)現(xiàn)聯(lián)合使用局部浸潤，氟比洛芬酯，烏司他丁可使鎮(zhèn)痛效果達(dá)到最佳，且不影響患者術(shù)后腸蠕動，是加快患者康復(fù)最佳組合。

快速康復(fù)外科中，住院時(shí)間、早期下床活動以及胃腸道功能恢復(fù)時(shí)間等是判斷快速康復(fù)的重要指標(biāo)。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)使用氟比洛芬酯、烏司他丁或兩者聯(lián)用都可提早患者下床活動時(shí)間及肛門排氣時(shí)間，加快了患者術(shù)后恢復(fù)，推測與減輕了患者炎癥反應(yīng)及術(shù)后疼痛相關(guān)。炎癥反應(yīng)是術(shù)后疼痛的重要因素之一，炎癥反應(yīng)不僅加重患者術(shù)后疼痛更減慢了患者術(shù)后恢復(fù)[1-2]。TNF-α、IL-1是重要的促炎癥細(xì)胞因子，結(jié)腸癌手術(shù)后，由于術(shù)中缺血再灌注損傷等因素，造成腸道損傷，釋放TNF-α，IL-1等炎癥因子入血[18-19]，造成機(jī)體多器官損傷，同時(shí)也再次損傷腸道，形成惡性循環(huán)[20]，抗炎癥反應(yīng)對減輕患者術(shù)后疼痛，加快患者快速康復(fù)起著十分關(guān)鍵的作用。以往研究中對患者術(shù)后使用非甾體類抗炎藥，可降低患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，減輕患者疼痛[21]。本實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)在使用氟比洛芬酯基礎(chǔ)上，加入烏司他丁，可更好減輕患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，加快患者恢復(fù)。

氟比洛芬酯注射液是一種非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥，通過在脊髓和外周抑制環(huán)氧化酶減少前列腺素的合成，降低手術(shù)創(chuàng)傷引起的痛覺過敏狀態(tài)。脂微球制劑藥效更強(qiáng)，起效更迅速，持續(xù)時(shí)間更長，且不易引起胃黏膜損傷等不良反應(yīng)[3-4]。烏司他丁是從人體尿液中提取的尿胰蛋白酶抑制劑，能抑制多種蛋白、糖和脂類水解酶的活性，減少炎性介質(zhì)的過度釋放，改善微循環(huán)和組織灌注。研究發(fā)現(xiàn)，烏司他丁可在手術(shù)中起到很好的抗炎，保護(hù)機(jī)體器官的作用[5-6]。本研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)使用烏司他丁或氟比洛芬酯都可減輕患者術(shù)后炎癥反應(yīng)，加快患者術(shù)后恢復(fù)，而兩者聯(lián)用，效果更好，這與兩者不同機(jī)制相互彌補(bǔ)可能相關(guān)。

綜上，在腹腔鏡結(jié)腸癌根治術(shù)術(shù)中使用烏司他丁聯(lián)合氟比洛芬酯有助于減輕患者炎癥反應(yīng)，減輕患者術(shù)后疼痛，加快患者快速康復(fù)。

[1]Chemali ME, Eslick GD. A Meta-Analysis postoperative pain management in colorectal surgical patients and the effects on length of stay in an enhanced recovery after surgery (ERAS) setting[J].Clin J Pain, 2017, 33(1): 87-92.

[2]Modesitt SC, Sarosiek BM, Trowbridge ER, et al. Implementation of an enhanced-recovery-after-surgery protocol in gynecologic surgery:Impact on patient satisfaction with pain control and surgical outcomes[J]. Gynecol Oncol, 2016, 141(1): 16-7.

[3]Zhou M, Li BP, Kong M. Effects of flurbiprofen axetil on postoperative analgesia and cytokines in peripheral blood of thoracotomy patients[J]. Cell Biochem Biophys, 2015, 72(2): 429-32.

[4]Zhang LL, Shu R, Zhao Q, et al. Preoperative but not postoperative flurbiprofen axetil alleviates remifentanil-induced hyperalgesia after laparoscopic gynecological surgery: a prospective,randomized, double-blinded, trial[J]. Clin J Pain, 2017, 33(5): 435-42.

[5]Wei F, Liu SY, Luo L, et al. Anti-inflammatory mechanism of ulinastatin: Inhibiting the hyperpermeability of vascular endothelial cells induced by TNF-alpha via the RhoA/ROCK signal pathway[J]. Int Immunopharmacol, 2017, 46(1): 220-7.

[6]Pang XY, Fang CC, Chen YY, et al. Effects of ulinastatin on perioperative inflammatory response and pulmonary function in cardiopulmonary bypass patients[J]. Am J Ther, 2015, 23(6):e1680-9.

[7]Miller TE, Thacker JK, White WD, et al. Reduced length of hospital stay in colorectal surgery after implementation of an enhanced recovery protocol[J]. Anesth Analg, 2014, 118(5): 1052-61.

[8]Roulin D, Muradbegovic M, Addor V, et al. Enhanced recovery after elective colorectal surgery - reasons for non-compliance with the protocol[J]. Dig Surg, 2017, 34(3): 220-6.

[9]Sibbern T, Bull Sellevold V, Steindal SA, et al. Patients'experiences of enhanced recovery after surgery: a systematic review of qualitative studies[J]. J Clin Nurs, 2016, 26(9/10): 1172-88.

[10]中華醫(yī)學(xué)會腸外腸內(nèi)營養(yǎng)學(xué)分會加速康復(fù)外科協(xié)作組. 結(jié)直腸手術(shù)應(yīng)用加速康復(fù)外科中國專家共識(2015版)[J]. 中華普通外科學(xué)文獻(xiàn): 電子版, 2015, 9(5): 335-7.

[11]Lau CS, Chamberlain RS. Enhanced recovery after surgery programs improve patient outcomes and recovery: a metaanalysis[J]. World J Surg, 2017, 41(4): 899-913.

[12]鄒 軍, 張中軍. 羅哌卡因切口浸潤對神經(jīng)外科術(shù)后疼痛的影響[J]. 臨床麻醉學(xué)雜志, 2015, 31(8): 809-10.

[13]于天英, 何 翠, 范志榮. 硬膜外鎮(zhèn)痛對行腹腔鏡子宮全切術(shù)患者術(shù)后疼痛和腸功能恢復(fù)的影響[J]. 山東醫(yī)藥, 2011, 51(25): 93-4.

[14]王立婷, 吳安石. 術(shù)后鎮(zhèn)痛與快速康復(fù)外科[J]. 北京醫(yī)學(xué), 2015,37(8): 774-6.

[15]Hfibner M, Blanc C, Roulin D, et al. Randomized clinical trial on epidural versus patient-contrioned analgesia for laparoscopic colorectal surgery within an enhanced recovery pathway[J]. Ann Surg, 2015, 261(4): 648-53.

[16]朱 麗, 趙梅珍. 快速康復(fù)外科多模式鎮(zhèn)痛在腸道手術(shù)病人中的應(yīng)用[J]. 全科護(hù)理, 2015, 25(6): 481-3.

[17]酈靈丹, 賴小英. 快速康復(fù)外科多模式鎮(zhèn)痛在骨科手術(shù)病人中的應(yīng)用[J]. 中國急救醫(yī)學(xué), 2016, 36(z2): 64-5.

[18]Chen WK, Ren L, Wei Y, et al. General anesthesia combined with epidural anesthesia ameliorates the effect of fast-track surgery by mitigating immunosuppression and facilitating intestinal functional recovery in colon cancer patients[J]. Int J Colorectal Dis, 2015,30(4): 475-81.

[19]Agilli M, Aydin FN, Kurt YG, et al. Diagnostic power of fecal calprotectin in inflammatory and functional intestinal disorders[J].Scand J Gastroenterol, 2015, 50(3): 376-7.

[20]Sun M, He C, Cong Y, et al. Regulatory immune cells in regulation of intestinal inflammatory response to microbiota[J]. Mucosal Immunol, 2015, 8(5): 969-78.

[21]丁 麗, 曾 鋼, 鄧 英, 等. 3種鎮(zhèn)痛藥結(jié)合快速康復(fù)外科理念在腹腔鏡膽囊術(shù)中的應(yīng)用[J]. 中國藥房, 2015, 26(8): 1115-7.