施豪波，余一凡，馬 玲，羅苑芬，梁 文，張向群

1南方醫(yī)科大學中西醫(yī)結合醫(yī)院，廣東 廣州 510315；2南方醫(yī)科大學珠江醫(yī)院，廣東 廣州 510280

肝癌是危害居民生命健康最主要的惡性腫瘤之一, 國際癌癥研究機構最新版GLOBOCAN 2012顯示，全球每年肝癌新發(fā)病例數(shù)為78.25萬人（男性55.44萬人，女性22.8l萬人）[1-4]。原發(fā)性肝癌是全球第5大常見惡性腫瘤，占腫瘤致死原因的第2位，每年新發(fā)肝癌病例和死亡病例一半以上發(fā)生在中國[5]。

1 肝癌經(jīng)TACE或RFA治療的現(xiàn)狀

肝癌具有發(fā)病率高、病死率高、早期診斷率低等流行病學特征，確診時常為中晚期，多已失去最佳手術機會[6-7]，所以非手術治療往往成為肝癌患者延長生命時間，提高生活質量的最終選擇。經(jīng)導管肝動脈化療栓塞（TACE）是目前治療中晚期肝癌患者的首選方案，應用TACE可以延緩腫瘤進展和血管侵襲，改善患者預后；射頻消融（RFA）治療是目前實體腫瘤治療微創(chuàng)介入技術之一，也是應用最廣泛的熱消融手段，對于直徑≤5 cm的肝癌，RFA的療效與手術切除相當[8]。由于TACE或RFA等非手術治療一般均屬于微創(chuàng)性治療，并且能明顯提高患者生活質量，減少住院時間，住院費用相對較低，并發(fā)癥也相對較少，因此這一系列技術在臨床上逐步被接受采用。

由于肝癌血供豐富，周圍有豐富的側支循環(huán)，常常不能經(jīng)過1次TACE或RFA治療后就能治愈，其術后部分纖維間隔及包膜下殘存的腫瘤細胞有可成為腫瘤復發(fā)的根源，因此，能早期識別、相對準確評價術后腫瘤殘存及其血供情況，對指導臨床制定個性化治療方案至關重要。但由于上述技術在臨床上開展時間不長，所以有關其術后腫瘤變化，尤其是肝細胞肝癌經(jīng)TACE或RFA治療后影像精確評價積累經(jīng)驗有限[9-11]，目前國內(nèi)外就如何外對肝癌經(jīng)TACE或RFA治療后療效進行評價尚未有統(tǒng)一的定論。

1.1 常規(guī)形態(tài)學評估方法的基本概念及局限性

目前臨床實踐中，肝癌患者經(jīng)TACE或RFA治療后的隨訪，主要依靠血清甲胎蛋白的測定和影像學檢查（CT、MRI、DSA等），后者是評估經(jīng)TACE或RFA術后病灶情況的最主要手段，也是形態(tài)學評估的主要手段。常規(guī)實體瘤的療效評價標準（RECIST）是通過測量治療前后腫瘤最大徑（包括腫瘤內(nèi)部存活腫瘤組織及壞死部分）的改變來評估術后療效，這種方法在經(jīng)TACE或RFA治療患者的療效評估中有一定限度，因為形態(tài)學改變后短時間內(nèi)改變不明顯，因此有可能會錯誤評估其療效；此外，這種方法的可重復性不強，人為誤差太大，并且不能區(qū)別出經(jīng)TACE或RFA治療后腫瘤內(nèi)部成分（壞死或殘存）[12]；現(xiàn)臨床常用美國肝病研究協(xié)會的改良版RECIST（mRECIST）作為實體腫瘤治療后療效評價標準，區(qū)別以往RECIST標準，主要是測量腫瘤強化部分的最大徑，mRECIST為評估兩個強化灶中較大者。

1.2 常規(guī)肝癌經(jīng)TACE或RFA治療療效的評估方法及臨床應用現(xiàn)狀

肝癌經(jīng)TACE或RFA治療后，如何通過現(xiàn)有的影像學檢查準確地評估每個病人的療效及預后，是當今臨床科室面臨的一大難題。目前影像對經(jīng)TACE或RFA治療后的隨訪，臨床上常選擇增強CT或MR檢查[13-15]。螺旋CT因其掃描速度快、準確率上升、對比度高的特點成為最廣泛的隨訪方法[16]。然而，CT檢查組織學分辨率較MR檢查低，同時經(jīng)TACE治療后病灶有高密度碘油栓塞劑的存在，嚴重干擾了栓塞術后腫瘤存活情況的判斷，容易造成相應的誤診和漏診[17-19]。另有文獻報道[18,20-21]MR最優(yōu)，尤其對腫瘤局部進展檢出的敏感度（89%）優(yōu)于CT（44%），而特異度兩者相同，均為100%。

Folkman等[22]首次提出腫瘤生長需要新生血管的形成，為研究腫瘤術后療效評價提供了另一種途徑；腫瘤新生血管是惡性腫瘤生長和轉移的關鍵[23]，新生血管越多，腫瘤增殖越旺盛，發(fā)生轉移的概率就越高。經(jīng)TACE或RFA治療后患者的術后療效與與其殘存的腫瘤血管、新生微血管有著重要的聯(lián)系。研究表明，肝癌患者無進展中位時間僅為5月，完全生存時間平均僅為17.5月[21]；有研究者對RFA治療后的肝癌患者進行長期隨訪，結果表明RFA可以延長患者存活期，但是腫瘤局部復發(fā)、局部進展和肝內(nèi)轉移仍高達83%[13,24-25]。為此，如何用現(xiàn)有的影像學檢查方法準確地評估經(jīng)TACE或RFA治療的肝癌患者術后療效，是我們面臨的一大問題。

2 體素內(nèi)不相干運動磁共振成像基本原理

體素內(nèi)不相干運動擴散加權成像（IVIM-DWI）是用于描述體素的微觀運動的成像方法，近年來開始逐漸應用于腹部器官檢查。它是于1988年提出，理論旨在將組織中進行布朗運動的純水分子擴散與進行非布朗運動的微循環(huán)灌注相關的擴散區(qū)分開來，不僅可以提供組織中水分子運動的定量參數(shù)，還可以反映組織內(nèi)的灌注情況，從而用以反映特定感興趣組織內(nèi)的水分子擴散及微灌注情況[26]。

根據(jù)IVIM理論，Sb/S0=（1-f）·exp（-bD）+f·exp[-b（D+D*）]，其中，S代表體素內(nèi)的信號強度；D代表體素內(nèi)真性水分子擴散，稱為真性擴散系數(shù)；D*代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注，稱為假性擴散系數(shù)；f即灌注分數(shù)，代表體素內(nèi)微循環(huán)灌注效應占總體擴散效應的容積率。IVIM-DWI一般采用雙指數(shù)模型擬合數(shù)據(jù)，通過多個b值的特定算法，系統(tǒng)、定量地分離感興趣組織中水分子布朗運動（擴散部分）和毛細血管網(wǎng)內(nèi)血液循環(huán)（灌注部分）。根據(jù)獲得的參數(shù)數(shù)據(jù)，不僅能夠更加精確地反映組織的擴散，而且能提供組織的微循環(huán)灌注信息，為下一步疾病的診斷提供更加精細的診斷信息。

2.1 IVIM-DWI技術的應用現(xiàn)狀

20世紀80年代，隨著IVIM的提出，越來越多的研究者對此關注并進行了相應的研究。近年來，IVIM開始被應用于腹部臟器的研究。它通過描述體素內(nèi)的微觀運動即生物體內(nèi)水分子的擴散和血液的微循環(huán)，不僅可以提供組織中水分子運動的定量參數(shù)，還可以反映組織灌注的情況。實際上就是通過特殊的彌散加權成像序列在體素水平分離出“擴散”和“灌注”這兩種因素。并通過Sb/S0=（1-f）·exp（-bD）+f·exp[-b（D+D*）]計算出相應組織的各項參數(shù)，進而分析其相關性。

目前IVIM-DWI技術應用于肝臟的研究報道相對較多，但對于肝臟局灶性病變的診斷價值尚存在一定分歧[27]。研究發(fā)現(xiàn)，IVIM中的D值可鑒別肝臟惡性腫瘤內(nèi)的存活組織、纖維組織和壞死區(qū)域[28]；Penner等[29]研究表明IVIM相關參數(shù)比ADC值更有助于鑒別正常肝組織與病變組織，D*與f值可用于鑒別原發(fā)性肝癌與局灶性結節(jié)增生，D值可用于肝海綿狀血管瘤與局灶性結節(jié)增生、以及肝海綿狀血管瘤與原發(fā)性肝癌的鑒別。而2014年Watanabe等[30]研究也再次提出了ADC和D值能更好地分析肝臟病變。2016～2017年馬霄虹等[31]對90例經(jīng)TACE治療的肝癌病人術前、術后進行IVIM-DWI掃描，經(jīng)分析得到經(jīng)TACE治療前后癌灶處D、D*值差異有統(tǒng)計學意義，治療后D*值降低，而D值治療后升高，而治療前后f值差異無統(tǒng)計學意義。

2.2 IVIM-DWI技術的優(yōu)勢與不足

首先，相對于傳統(tǒng)的穿刺活檢來說，IVIMDWI是一種無創(chuàng)的檢查方法，能夠在短時間內(nèi)行多次檢查，并不會對病人造成二次損傷；其次，IVIMDWI檢查，可以包含整個病灶，掃描得到是整個病灶的信息，而穿刺活檢能僅僅對病灶局部做出精確的診斷；再者，理論上來說，IVIM-DWI可以定量檢測并分析組織內(nèi)的水分子擴散及微血管灌注，能夠提供更多更準確的信息，為臨床做下一步治療打下堅實的基礎；最后IVIM-DWI無需使用造影劑，造影劑過敏或有腎功能障礙的患者仍無禁忌，減少了因造影劑過敏或腎功能障礙而發(fā)生醫(yī)療事故的概率。

目前IVIM-DWI技術仍存在以下不足[32]：（1）b值選擇過多時導致的掃描時間過久，部分病人無法耐受；（2）不同研究在掃描方式、掃描參數(shù)的設置各不相同，導致其研究的可重復性相對減低；（3）不同方式對于相關參數(shù)穩(wěn)定性及可重復性的影響、不同b值設定所得IVIM參數(shù)間是否存在差異的報道甚少；（4）現(xiàn)還未形成一個相對完整的掃描模式，參數(shù)測量可重復性方面，相關研究亦較少，參數(shù)的可靠性需要進一步評估；（5）不同數(shù)據(jù)后處理模型的研究應用，導致得到的研究結果更加不一致；（6）操作者對感興趣區(qū)域（ROI）的選擇，仍存在主觀能動性等。

3 小結與展望

綜上所述，目前針對IVIM-DWI技術對肝癌經(jīng)TACE和/或RFA治療后療效評估的臨床研究尚急需建立基于一個相對客觀的評價標準上，各項參數(shù)與腫瘤靶區(qū)邊界組織成分的關系尚需進一步探討。在此基礎上，采用無創(chuàng)的評價方法有利于剛經(jīng)過經(jīng)TACE和/或RFA治療的肝癌病人的恢復，專門將IVIM與肝癌經(jīng)TACE和/或RFA治療后療效評價的臨床研究國內(nèi)外只有少量報道。

總之，多b值IVIM-DWI技術在肝癌經(jīng)TACE和/或RFA治療后療效評價仍處于相對空白的階段，需要投入更多精力研究。相信隨著技術的完善和相關研究的深入，IVIM-DWI將在肝癌經(jīng)TACE或RFA治療后療效評估中發(fā)揮重要作用。

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