杜林釵，劉蘭英，王和生，吳文忠

1南京中醫(yī)藥大學；2南京中醫(yī)藥大學附屬醫(yī)院針灸康復科，江蘇 南京 210029

CDllc/CD18又稱4型補體受體（CR4）, 屬于β2整合素家族成員, 是由相對分子質量為150 000的αX亞單位（CDllc）和95 000的β2亞單位（CD18）非共價偶聯(lián)而成的一種跨膜糖蛋白，屬于粘附分子家族中的一員。在炎癥刺激下，粘附分子CDllc及其介導的細胞粘附就可以募集大量CD11c+細胞到達皮膚炎癥組織。因此對CD11c+細胞參與皮膚炎性免疫反應機制的研究, 有助于增加對皮膚免疫防御機制的了解, 而且還可以對炎癥性皮膚病的治療提供新的策略。本文僅就CD11c+細胞與一些炎癥性皮膚病相關研究作一綜述。

1 CD11c+細胞在炎癥性皮膚病皮損處的分布

1.1 CD11c+細胞分布部位

在對銀屑病患者CD11c的研究中, 有學者發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處CD11c+樹突狀細胞（CD11c+DCs）主要分布在真皮層血管周圍，類似于在非皮損部位中的分布[1]。還有研究發(fā)現(xiàn)CD11c+DCs主要分布在特應性皮炎（AD）皮損處的真皮層頂端[2-4]。AD、銀屑病患者皮損處真皮表皮連接以下的0～20 μm范圍內CD11c+DCs數(shù)量豐富并且主要呈間隙分布狀態(tài)，超過150 μm則大量聚集在真皮層血管周圍[5]。研究采取膠帶剝離方法破壞小鼠耳部皮膚，引起皮膚局部急性炎癥反應，觀察到郎格漢氏細胞細胞（LCs）和真皮樹突狀細胞在皮損處皮膚中遷移，其中遷移到皮損部位的大部分是CD11c+細胞，CD11c-細胞極少[5]。這些都提示CD11c+細胞可能參與上述部位的組織損傷和炎癥反應。

1.2 CD11c+細胞分布數(shù)量及動態(tài)變化

研究發(fā)現(xiàn)AD患者皮損處CD11c+DCs顯著增多[6]。但也有報道發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處CD11c+BDCA-1+細胞沒有增多，CD11c+BDCA-1-細胞卻增加了30倍，且均是相對不成熟的、有極少樹突狀細胞溶酶體膜蛋白和DEC-205/CD205共表達分子的樹突狀細胞[7]。研究還發(fā)現(xiàn)與非皮損處皮膚、正常人皮膚相比，銀屑病皮損處CD11c+BDCA-1-BDCA-3-分別增加了3倍和30倍。此外，大量研究都發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處皮膚內CD11c+細胞顯著增多[8-14]。

研究發(fā)現(xiàn)銀屑病早期CD11c+DCs呈現(xiàn)持續(xù)增多的趨勢，晚期則呈現(xiàn)出逐漸減少的趨勢[1]。Elnekave[15]發(fā)現(xiàn)在免疫接種的小鼠皮膚組織內CD11c+DCs呈逐漸增加的趨勢，并且在免疫接種2周后達到峰值。小鼠皮內注射接種巨細胞毒素-卵蛋白，7 d后用鄰苯二甲酸二丁酯處理接種處皮膚，3 d后發(fā)現(xiàn)淋巴結內含豐富的CD11c+DCs。Kasuya等[16]采用流式細胞儀分析液氨冷凍方法處理的小鼠，結果發(fā)現(xiàn)小鼠皮損處皮膚組織中CD11c+DCs明顯增多，熒光素測試發(fā)現(xiàn)CD11c+DCs從皮損部位遷移到局部淋巴結增多, 這可能和皮膚屏障功能的減弱有關。激光燒灼引起小鼠無菌性皮膚損傷的研究中, Goh等[17]發(fā)現(xiàn)小鼠皮損處CD11c+DCs的能動性增加并且逐漸轉變?yōu)楦叨戎苯拥叵蚱p部位遷移，但是這種遷移只能夠在傷口外圍積累，傷口處缺如，這提示細胞外基質的損傷可能導致了膠原蛋白和其他纖維對于CD11c+DCs遷移的需求。

2 CD11c+細胞誘導T細胞活化增殖

研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處皮膚內存在兩種樹突狀細胞[7]:一種是CD11c+BDCA-1+DCs，它是一種類似于正常人皮膚中DCs的細胞表型；另一種是CD11c+BDCA-1-DCs，它是不成熟的并且能夠產(chǎn)生促炎細胞因子的細胞表型。以上兩種CD11c+DCs都可以誘導T細胞活化增殖，促使T細胞向Th17/Th1分化。此外，銀屑病真皮層內的CD11c+DCs可以誘導活化的Th17/Th1細胞分泌IL-17和INF-γ，正常人皮膚內的CD11c+DCs則沒有此功能。IL-17又是已知的作用強大的促炎性細胞因子，其主要生物學效應為促進炎癥反應，其可以通過誘導炎癥介質（趨化因子）等導致組織器官的炎性損傷。IFN-γ是Th1細胞產(chǎn)生的主要細胞因子, 也是促進CD4+T細胞轉變成Th1細胞的主要細胞因子, IFN-γ不僅本身促進炎癥細胞浸潤與表皮細胞增殖, 而且促使角質形成細胞表達黏附分子并釋放IL-6、IL-8、TNF-α, TGF-α等細胞因子, 協(xié)同促進炎癥細胞浸潤與表皮細胞增生, 導致更多的T細胞活化而引起放大效應。

AD是一種雙相性炎癥皮膚疾病, 急性期以Th2免疫反應為主, 慢性期則以Th1免疫反應為主[18]。髓樣樹突狀細胞具有CD11c+CD123-（IL-3Rα鏈）表型,在造血系統(tǒng)各器官中捕獲抗原, 經(jīng)淋巴管轉移至淋巴結, 將抗原提呈給未致敏的T淋巴細胞。AD皮損中的CD11c+CD123-mDC根據(jù)其表面攜帶的FcεRI不同分為LCs和IDEC兩個亞型。研究結果提示, LCs和IDEC參與了AD的急性和慢性過程。LCs在AD急性期炎癥啟動和發(fā)展中起重要作用，LCs表面的FcεRI在受到變應原/IgE復合物刺激后激活T細胞分泌IL-4、IL-5、IL-13, 促進Th2免疫反應[19]。IL-4是主要的Th2型細胞因子, 其激活CD11c+DCs產(chǎn)生IL-12，促使T細胞向Th1方向分化[20]。IDEC只存在于AD炎癥部位, 主要作用與其促進Th1免疫反應加促炎癥細胞因子和趨化因子的產(chǎn)生和釋放, 進而有效刺激T淋巴細胞, 放大炎癥效應有關。IDEC表面的FcεRI在受到變應原/IgE復合物刺激后, 誘導幼稚Th1細胞分泌IL-12、IL-18和IFN-γ[18]。因此認為IL-4和IDEC對Th1細胞的誘導激活作用可能是導致AD急性期Th2免疫反應向慢性期Th1免疫反應轉變的機制。

3 CD11c+DCs與表皮厚度

Ostrowski等[21]研究發(fā)現(xiàn)銀屑病小鼠皮損處表皮增厚，皮膚內CD11c+細胞大量聚集并且觀察到CD11c+細胞數(shù)量逐漸減少時表皮增厚的癥狀也得到相應的改善。研究發(fā)現(xiàn)銀屑病患者皮損處表皮厚度和真皮CD11c+DCs數(shù)量的增加呈正相關[1]。外用咪喹莫特乳膏可誘發(fā)易感患者皮膚銀屑病樣炎癥反應[22]。同時，Tortola等[23]觀察到缺乏CD11c+DCs的小鼠耳部皮膚反復外用咪喹莫特乳膏4 d后，表皮并沒有明顯增厚，局部皮膚組織中也少見中性粒細胞、T細胞和IL-17分泌型細胞浸潤。

4 討論

4.1 CD11c通過淋巴-血管系統(tǒng)參與炎癥反應

淋巴-血液循環(huán)是人體循環(huán)系統(tǒng)的重要組成部分, 它對于維持體液平衡、保持內環(huán)境的穩(wěn)定、保證組織細胞正常的生命活動以及疾病的發(fā)生和發(fā)展過程都有重要意義。大量研究都觀察到當皮膚損傷發(fā)生炎癥反應時，皮損處真皮層血管周圍、淋巴結內CD11c+細胞大量聚集，并且在急性期表現(xiàn)為逐漸增多的趨勢。有研究采用流式細胞儀檢測AD患者與正常對照組外周血中的CD11c+DCs, 結果發(fā)現(xiàn)AD患者外周血中CD11c+DCs高于正常對照組[24]。這說明參與皮膚局部炎癥反應的CD11c+DCs不單純是由局部單核細胞產(chǎn)生的，很可能是是由其他細胞產(chǎn)生并通過全身的淋巴-血液循環(huán)運輸?shù)窖装Y部位。研究發(fā)現(xiàn)CD11c+BDCA-1-DCs還保留了一些外周血祖細胞的表型特征，包括規(guī)模較小的、低水平的CD14和CD163，這也支持CD11c+BDCA-1-DCs是通過血液循環(huán)遷移到皮膚炎癥組織的觀點[7]。但是，也有研究發(fā)現(xiàn)AD患者外周血CD11c+DCs與正常對照組相比, 差異無統(tǒng)計學意義[25-27]，推測其大部分可能已經(jīng)到達皮膚炎癥部位，從而引起血液循環(huán)中的數(shù)量相對減少。

4.2 CD11c促進皮膚炎癥反應與T細胞密切相關

目前為止，初始CD4+T淋巴細胞在接受抗原刺激的信號后，Th1、Th2、Th17等至少3種不同的CD4+T細胞亞群被先后發(fā)現(xiàn)并被認知，它們各自執(zhí)行不同的生物學功能，然而，其主要功能是在體內通過分泌不同的細胞因子來相互影響、制約，從而形成一個CD4+T細胞的免疫調節(jié)網(wǎng)絡，在自身免疫性疾病以及炎癥性疾病的病程中發(fā)揮重要的調節(jié)作用。AD急性期Th2免疫應答的發(fā)生與皮損處與CD11c+LCs的激活有關，而慢性期Th1免疫應答的發(fā)生則與表達CD11c+IDEC的激活相關。銀屑病皮損處真皮內的CD11c+DCs可以誘導活化的Th1/Th17細胞分泌INF-γ和IL-17, 已知INF-γ和IL-17是作用強大的促炎細胞因子。因此可以認為CD11c+細胞可通過影響T細胞的分化來參與皮膚炎癥反應。

4.3 CD11c促進皮膚炎癥反應與角質形成細胞密切相關

角質形成細胞是表皮的的主要成分, 也是皮膚屏障功能的關鍵。有研究發(fā)現(xiàn)角質形成細胞高度表達人胸腺間質淋巴細胞生產(chǎn)素, 它可以激活CD11c+DCs, 趨化CD4+T細胞浸潤, 誘導Th2型細胞因子IL-4, IL-13的mRNA表達上調，從而促進炎癥反應的發(fā)生[28]。咪喹莫特乳膏可以誘導CD11c+DCs分泌IL-36, IL-36作用于角質形成細胞使其以自分泌的形式誘導角質形成細胞分泌更多的IL-36；IL-36也能誘導角質形成細胞分泌TNF、IL-6、抗菌肽以及CCL20、CXCL1等趨化因子, 進而募集中性粒細胞和γδT細胞到達真皮層，分泌IL-17及IL-22作用于角質形成細胞使其過度增生[23,29-30]。

綜上所述，炎癥性皮膚病的發(fā)生發(fā)展是一個復雜的調控過程。CD11c+細胞、角質形成細胞和T細胞的交互作用可能在皮膚局部炎癥的形成中發(fā)揮了重要作用。但是，三者之中到底是誰啟動了炎癥反應的發(fā)生還沒有定論。

[1]Teunissen MB, Zheng L, de Groot M, et al. Rise in dermal CD11c(+) dendritic cells associates with early-stage development of psoriatic lesions[J]. Arch Dermatol Res, 2012, 304(6): 443-9.

[2]Hashizume H, Horibe T, Hiroaki Y, et al. Compartmental imbalance and aberrant immune function of Blood CD123+(plasmacytoid)and CD11c+(myeloid)dendritic cells in atopic dermatitis[J]. J Immunol, 2005, 174(27): 2396-403.

[3]Wollenberg AW, Hartmann G. Plasmacytoiddendritic cells:a new cutaneous dendritic cell subset with distinct role in inflammatory skin diseases[J]. J Invest Dermatol, 2002, 119(6): 1096-9.

[4]Boehncke WH, Sterry W. A subset of macrophages located along the basement membrane( “l(fā)ining cells ”)is a characteristic histopathological feature of psoriasis[J]. Am J Dermatopathol,1995, 17(3): 139-42.

[5]Holzmann S, Christoph HT, Schmuth M, et al. A model system using tape stripping for characterization ofLangerhans Cell-Precursorsin vivo[J]. J Invest Dermatol, 2004, 122(5): 1165-74.

[6]Wang XN, Govern NM, Gunawan M, et al. A Three-Dimensional Atlas of human DermalLeukocytes, lymphatics, and blood vessels[J]. J Investigat Dermatol, 2014, 134(8): 965-74.

[7]Lisa CZ, Fuentes-Duculan J, Narat JE, et al. Psoriasis is characterized by accumulation of immunostimulatory and Th1/Th17 Cell-PolarizingMyeloid dendritic cells[J]. J Investigat Dermatol, 2009, 129(4): 79-88.

[8]Lecturer of Pathology, Faculty of Medicine, Tanta University, et al.Immunophenotyping of dendritic cells in lesional, perilesional and distantskin of chronic plaque psoriasis[J]. 2011, 269(4): 115-9.

[9]Abrams JR, Lebwohl MG, Guzzo CA, et al. CTLA4Ig-mediated blockade of T-cell costimulation inpatients with psoriasis vulgaris[J]. J Clin Invest, 1999, 103(5): 1243-52.

[10]Gottlieb AB, Chamian F, Masud S, et al. TNF inhibition rapidly down-regulates multiple proinflammatorypathways in psoriasis plaques[J]. J Immunol, 2005, 175(11): 2721-9.

[11]Lowes MA, Chamian F, Abello MV, et al. Increase in TNF-alpha and inducible nitric oxide synthase-expressing dendritic cells in psoriasis and reduction with efalizumab(anti-CD11a)[J]. Proc Natl Acad Sci USA, 2005, 102(52): 19057-62.

[12]Yan HX, Li WW, Yan Z, et al. Accumulation of FLT3+CD11c+dendritic cells in psoriatic lesionsand the anti-psoriatic effect of a selective FLT3 inhibitor[J]. Immunol Res, 2014,60(18): 112-26.

[13]Nestle FO, Conrad C, Tun-Kyi A, et al. Plasmacytoid predendritic cells initiate psoriasis through interferon-alpha production[J]. J Exp Med, 2005, 202(1): 135-43.

[14]Serbina NV, Salazar-Mather TP, Biron CA, et al. TNF/i NOS-producing dendritic cells mediate innate immune defense against bacterial infection[J]. Immunity, 2003, 19(1): 59-70.

[15]Elnekave M, Furmanov K, Shaul Y, et al. Second-Generation langerhans cells originating fromEpidermal precursors are essential for CD8+T cell priming[J]. J Immunol, 2014, 192(10): 1395-403.

[16]Kasuya A, Ohta I, Tokura Y. Structural and immunological effects of SkinCryoablation in a mouse model[J]. Mechanism Cryoablat,2015, 10(3): 1-15.

[17]Goh CC, Jackson L, Devi S, et al. Real-Time imaging of dendritic cell responses to SterileTissue injury[J]. J Investigat Dermatol,2015, 135(12): 1181-4.

[18]張莉梅, 王 華. 樹突狀細胞在特應性皮炎發(fā)病機制中的作用[J].兒科藥學雜志, 2010, 16(6): 51-3.

[19]張三泉, 鐘道清, 張錫寶. 樹突狀細胞亞群在特應性皮炎發(fā)病機制中的作用研究進展[J]. 臨床皮膚科雜志, 2007, 36(5): 336-8.

[20]Novak N, MD, Bieber T, et al. The role of dendritic cell subtypes in the pathophysiology of atopic dermatitis[J]. J Am Acad Dermatol,2005, 53(2 Suppl 2): S171-6.

[21]Ostrowski SM, Belkadi A, Candace ML, et al. Cutaneous denervation of psoriasiform mouse SkinImproves acanthosis and inflammation in a SensoryNeuropeptide-Dependent manner[J]. J Investigat Dermatol, 2011, 131(9): 1530-8.

[22]Wu JK, Siller G, Strutton G. Psoriasis induced by topical imiquimod[J]. Australas J Dermatol, 2004, 45(1): 47-50.

[23]Tortola L, Rosenwald E, Abel B, et al. Psoriasiform dermatitis is driven by IL-36-mediated DC-keratinocytecrosstalk[J]. J Clin Invest, 2012, 122(6): 3965-76.

[24]劉玉梅, 李雪梅, 李嘉彥, 等. 特應性皮炎患者樹突狀細胞失平衡及與EASI評分的相關性[J]. 中國皮膚性病學雜志, 2010, 24(11):1011-3.

[25]歐國生. 特應性皮炎患兒外周血DC1/DC2亞群的檢測及臨床意義[J]. 現(xiàn)代醫(yī)藥衛(wèi)生, 2006, 22(7): 950-1.

[26]林立航, 吳志華, 錢起豐, 等. 特應性皮炎患者外周血樹突狀細胞亞群的檢測[J]. 中國麻風皮膚病雜志, 2005, 21(6): 443-4.

[27]唐勇, 吳吉芳. 特應性皮炎患者外周血細胞亞群DC1/DC2,Th1/Th2檢測的臨床意義[J]. 標記免疫分析與臨床, 2009, 16(5):278-80.

[28]Vukmanovic-Stejic M, Mc QA, Birch KE, et al. Relativeimpact of CD4+CD25+regulatory T cells and tacrolimus on inhibition of T-cell proliferation in patients with atopic dermatitis[J]. Br J Dermatol, 2005, 153(4): 750-7.

[29]Lowes MA, Russell CB, Martin DA, et al. The IL-23/T17 pathogenic axis in psoriasis is amplified by keratinocyte responses[J]. Trends Immunol, 2013, 34(4): 174-81.

[30]Towne JE, Sims JE. IL-36 in psoriasis[J]. Curr Opin Pharmacol,2012, 12(4): 486-90.