王小龍，武寧霞

甘肅中醫(yī)藥大學附屬天水中西醫(yī)結合醫(yī)院，甘肅 天水 741020

冠狀動脈粥樣硬化性心臟?。–HD）為一種發(fā)病率高、致死率高的疾病，其根本原因大多是冠狀動脈的粥樣硬化，阻塞血管并且致使管腔狹窄，最終導致心肌缺血缺氧甚至壞死。臨床資料表明，以低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）或總膽固醇升高為特點的血脂異常是引起動脈粥樣硬化發(fā)生的最重要的危險因素[1-2]。另有研究發(fā)現(xiàn)，血脂異常[總膽固醇及LDLC增加，高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）下降]能夠顯著增加CHD的發(fā)病危險[3]。他汀類藥物是現(xiàn)今臨床上使用最為廣泛的降脂藥物，而阿托伐他汀作為最具代表性的他汀類藥物，除了能有效降低總膽固醇和LDL-C，對抗動脈粥樣硬化外，還能通過改善內(nèi)皮功能、對抗炎性因子和脂質氧化及改變斑塊組成來改善冠狀動脈粥樣硬化患者的臨床及預后[4]。曲美他嗪屬于哌嗪類的一種新型代謝類細胞保護劑，可以部分阻斷游離脂肪酸β-氧化，使心肌能量代謝優(yōu)選底物由脂肪酸變?yōu)槠咸烟牵岣哐醯睦寐?，從而改善心功能、減輕心肌缺血[5-6]。盡管已有曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀與單用曲美他嗪比較治療CHD患者的單個報道研究，然而，目前沒有足夠的循證醫(yī)學證據(jù)表明這種聯(lián)合治療的有效性，及是否增加臨床不良反應尚無定論。因此，本研究對曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀與單用曲美他嗪治療CHD患者的文獻進行Meta分析，以期為臨床應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 試驗設計類型 有關曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療CHD患者的隨機對照試驗，無論是否采用分配隱藏或盲法。

1.1.2 納入及剔除標準 納入標準：確診的CHD患者，參照國際心臟病協(xié)會以及WHO命名標準化聯(lián)合專題組共同制定的缺血性心臟病命名及診斷標準[7]。剔除標準:嚴重心力衰竭及肝腎功能不全、腫瘤及合并嚴重感染等情況的患者。

1.1.3 干預措施 試驗組使用曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療，對照組僅使用曲美他嗪治療。兩組使用藥物方案、療程及劑量不限，同時兩組患者均采用常規(guī)治療（包括吸氧、利尿劑、擴血管類藥物、血管緊張素轉化酶抑制劑、抗血小板聚集、抗凝、β-受體阻滯劑及鈣通道阻滯劑等治療）。

1.1.4 結局指標 療效監(jiān)測指標：（1）血脂水平：包括總膽固醇、三酰甘油、LDL-C及HDL-C；（2）炎性指標：C-反應蛋白（CRP）；（3）心絞痛發(fā)作情況：心絞痛發(fā)作次數(shù)、每次心絞痛持續(xù)時間。安全性監(jiān)測指標：不良反應。

1.1.5 剔除標準 （1）重復報告；（2）存在研究設計缺陷，質量差；（3）數(shù)據(jù)不完整、結局效應不明確；（4）統(tǒng)計方法錯誤且無法修正，無法提供或可供轉化為均數(shù)差及其95%可信區(qū)間的文獻；（5）試驗組干預措施除曲美他嗪和阿托伐他汀治療外還給予了對照組未使用的其他干預措施的文獻。

1.2 檢索策略

計算機檢索Cochrane Library，PubMed，Embase，萬方數(shù)據(jù)庫，中國學術期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI），中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）中相關文獻及其參考文獻，并輔以手工篩選，檢索日期自建庫以來至2017年4月。采用主題詞和關鍵詞進行檢索，中文檢索詞包括：曲美他嗪、萬爽力、阿托伐他汀、立普妥、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病、冠心病。 英文檢索詞包括：Trimetazidine 、TMZ 、Vasorel 、Atorvastatin 、ATV、Lipitor、Coronary atherosclerotic heart disease、CHD、Coronary heart disease。以CNKI為例，具體檢索策略：#1：曲美他嗪；#2：萬爽力；#3：#1 OR #2；#4：阿托伐他??；#5：立普妥；#6：#4 OR #5；#7：冠狀動脈粥樣硬化性心臟病；#8：CHD；#9：冠心病；#10：#7 OR #8 OR #9；#11：#3 AND #6 AND #10。

1.3 文獻篩選及資料提取

根據(jù)上述的檢索策略，對每篇文獻首先閱讀題目和摘要，在篩選明顯不相關的文獻后，進一步閱讀全文，以確定是否最終納入。提取文獻資料內(nèi)容包括：（1）納入研究的基本信息，包括題目、第一作者、發(fā)表雜志時間及各組的樣本數(shù)等；（2）試驗組與對照組的基本情況：包括干預措施的給藥劑量，干預時間等；（3）結局指標：血脂水平、炎性指標、心絞痛發(fā)作情況及不良反應。

1.4 偏倚風險評估

文獻采用Cochrane Reviewer’s Handbook 5.0.1中推薦的RCT質量評價標準，從以下7項對偏倚風險進行評估：（1）隨機分配序列的產(chǎn)生是否正確；（2）分配方案隱藏是否完善；（3）研究者和受試者是否采用盲法；（4）結局測量者是否采用盲法；（5）結果數(shù)據(jù)是否完整；（6）研究報告是否提示無選擇性報告結果；（7）其他偏倚來源。然后對7個項目采用 “yes”、“no”、“unclear”3個等級進行判定。符合7項標準的屬于高質量研究，否則發(fā)生偏倚的可能性高。

1.5 統(tǒng)計學分析

統(tǒng)計分析采用RevMan5.3軟件進行數(shù)據(jù)整理和分析。首先根據(jù)不同類型的研究資料選擇相應的效應指標，其中計量資料采用均數(shù)差為效應指標，計數(shù)資料采用比值比為效應指標，同時各效應量均給出其點估計值和95%的置信區(qū)間。采用卡方檢驗對研究結果是否存在異質性進行分析（檢驗水準α=0.10），并結合I2定量分析異質性大小。若P＞0.10，I2＜50%時，各研究間無統(tǒng)計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.10，I2≥50%時，存在統(tǒng)計學異質性，但合并資料仍然具有臨床意義，則采用隨機效應模型進行Meta分析，并謹慎解釋研究結果（Meta分析檢驗水準α=0.05）。若數(shù)據(jù)無法合并則進行描述性分析。

2 結果

2.1 文獻檢索結果

初檢出相關文獻790篇，按照納入與剔除標準，最終納入10個隨機對照試驗[8-16]，共1166例患者，均為中文文獻。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結果

2.2 納入研究的基本特征與偏倚風險評估

各納入研究文獻的基本情況見表1，偏倚風險評價結果（表2）。

表1 納入研究的基本情況

2.3 Meta分析結果

2.3.1 血脂水平

2.3.1.1 總膽固醇 共有10篇文獻[8-17]（1166例患者）報道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對比總膽固醇的變化情況。10個研究間統(tǒng)計學異質性較大（I2=92%，P＜0.00001），故采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組能顯著降低總膽固醇水平且有統(tǒng)計學意義（MD=–1.17，95%CI：–1.30～–1.03，P＜0.00001，圖2）。

2.3.1.2 三酰甘油 共有10篇文獻[8-17]（1166例患者）報道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對比三酰甘油的變化情況。10個研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=38%，P=0.10），故采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組能顯著降低三酰甘 油 水 平 且 有 統(tǒng) 計 學 意 義 （MD= –0.51 ，95%CI：–0.55～–0.47，P＜0.00001，圖3）。

表2 納入研究的偏倚風險評價

圖2 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組總膽固醇值比較的Meta分析

2.3.1.3 LDL-C 共有10篇文獻[8-17]（1166例患者）報道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對比LDL-C的變化情況。10個研究間統(tǒng)計學異質性較大（I2=98%，P＜0.00001），故采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組能顯著降低LDLC 水 平 且 有 統(tǒng) 計 學 意 義 （MD= –0.54 ，95%CI：–0.69～–0.40，P＜0.00001，圖4）。

圖3 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組三酰甘油值比較的Meta分析

2.3.1.4 HDL-C 共有10篇文獻[8-17]（1166例患者）報道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對比HDL-C值的變化情況。10個研究間統(tǒng)計學異質性較大（I2=96%，P＜0.00001），故采用隨機效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組可升高HDLC水平且有統(tǒng)計學意義（MD=0.11，95%CI：0.06～0.15，P＜0.00001，圖5）。

圖4 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組LDL-C值比較的Meta分析

圖5 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組HDL-C值比較的Meta分析

2.3.2 炎性指標 CRP：共有3篇文獻[8, 11, 13]（300例患者）報道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對比CRP值的變化情況。3個研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=12%，P=0.32），故采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組能顯著降低CRP水平且有統(tǒng)計學意義（MD=–2.40，95%CI：–3.25～–1.55，P＜0.00001，圖6）。

圖6 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組CRP值比較的Meta分析

2.3.3 心絞痛發(fā)作情況 心絞痛發(fā)作次數(shù)：共有3篇文獻[10-12]（334例患者）報道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對比心絞痛發(fā)作次數(shù)的情況。3個研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=50%，P=0.13），故采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組在降低心絞痛發(fā)作頻次療效優(yōu)于單用曲美他嗪組，并有統(tǒng)計學意義（MD=–1.52，95%CI：–1.68～–1.36，P＜0.00001，圖7）。

圖7 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組心絞痛發(fā)作次數(shù)比較的Meta分析

每次心絞痛持續(xù)時間：共有3篇文獻[10-12]（334例患者）報道了曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組對比每次心絞痛發(fā)作的持續(xù)時間。3個研究間無統(tǒng)計學異質性（I2=0%，P=0.50），故采用固定效應模型合并效應量。Meta分析結果顯示，與單用曲美他嗪組相比，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組能顯著減少每次心絞痛發(fā)作的持續(xù)時間且有統(tǒng)計學意義（MD=–1.67，95%CI：–1.89～–1.46，P＜0.00001，圖8）。

圖8 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組每次心絞痛持續(xù)時間比較的Meta分析

2.3.4 不良反應發(fā)生情況 有4篇文獻[9-10, 15-16]未提及不良反應的具體情況，因此將其排除。另有文獻[17]不良反應數(shù)據(jù)不完整，故未納入本次研究。最終納入5篇文獻[8, 11-14]（482例患者）進行了異質性檢驗，根據(jù)不同的不良反應情況進行亞組分析，結果顯示，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組的嘔吐、失眠、惡心、咽炎的發(fā)生率與單用曲美他嗪組相比，差異無統(tǒng)計學意義（圖9）。

3 討論

目前CHD的治療主要在于預防動脈粥樣硬化的發(fā)生和治療已存在的動脈粥樣硬化病變[18]。動脈粥樣硬化是長期慢性炎癥、增殖性的一類疾病，與LDLC水平增高、脂質沉積、內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應及細胞聚集等因素密切相關。而炎癥反應存在于動脈粥樣硬化斑塊形成、生長至破裂的整個過程，動脈粥樣硬化本身即動脈管壁慢性炎癥反應的過程與結果[19]。另外，基于以美國病理學家Ross[20]為代表的一組學者提出的“炎癥學說”認為，動脈粥樣硬化病灶代表了一系列高度特異的細胞和分子反應，綜合起來可以描述為一種炎癥疾病。因此，調(diào)血脂和干預炎癥反應成為CHD的兩大治療手段。

阿托伐他汀主要通過抑制肝臟HMG-CoA還原酶以及上調(diào)肝細胞LDL受體增加血中LDL清除來增加總膽固醇和LDL-C，對三酰甘油也有一定降低作用，HDL-C則有輕度升高作用[21]。阿托伐他汀除了具有調(diào)脂作用外，還具有抗炎、抗氧化、抗凝等非調(diào)脂作用。CRP作為包括CHD在內(nèi)的各種心血管疾病診斷和預后評價的重要指標，不僅能反映炎癥反應的發(fā)生，其本身還具有促進炎癥反應及斑塊破裂，甚至促發(fā)局部血栓的形成[22]。現(xiàn)已有研究表明，阿托伐他汀可通過下調(diào)CRP的合成并拮抗其致炎癥作用，從而起到穩(wěn)定斑塊和抗動脈粥樣硬化的目的[23-24]。而曲美他嗪可選擇性抑制線粒體長鏈3-酮酰輔酶A硫解酶，使心肌代謝由脂肪酸b氧化轉向糖氧化代謝，從而改善缺血心肌細胞的能量代謝，提高對缺氧的耐受能力，緩解心肌缺血癥狀[25-26]。國內(nèi)已有研究表明，曲美他嗪能減少心絞痛患者每周的發(fā)作次數(shù)及每次心絞痛持續(xù)時間[27-28]。曲美他嗪與阿托伐他汀聯(lián)合用藥可起到協(xié)同增效的作用，有利于控制病情進展，減少動脈粥樣硬化生成過程對應的物質條件，調(diào)整血氧含量，進而改善血脂水平和心肌缺血癥狀[29-30]。

本次Meta分析通過曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療CHD的有效性進行了分析，結果提示曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組對血脂水平（降低LDL-C、總膽固醇、三酰甘油水平和升高HDL-C水平）、CRP、心絞痛發(fā)作次數(shù)和每次心絞痛持續(xù)時間4個方面均優(yōu)于單獨使用曲美他嗪組，而在不良反應發(fā)生情況方面兩組無明顯差異。

綜上所述，盡管目前已有的研究結果表明，曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療CHD患者有一定的有效性和安全性。但是，本文納入的研究中部分指標間存在高度異質性，而本研究未能根據(jù)干預時間及心功能分級的不同進一步采取亞組分析。同時納入研究中僅4個研究[9,13,15-16]描述了隨機分組方法，所有研究中是否施盲和分配隱藏均未詳細描述，這些因素都可能引起研究間高度的異質性，而且所納入文獻均為中文文獻，可能存在發(fā)表偏倚。因此，建議以后的研究能完善以上幾點，設計并報道更加嚴謹?shù)拇髽颖尽⒍嘀行?、隨機對照試驗，來進一步驗證曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀治療CHD患者的療效與安全性。

圖9 曲美他嗪聯(lián)合阿托伐他汀組與單用曲美他嗪組不良反應發(fā)生情況比較的Meta分析

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