喬 哲，楊 冉，許紅娟，李金英，劉 洋，李文超，李 霞，田序華

(1. 河北省邢臺市人民醫(yī)院，河北 邢臺 054000；2. 冀中能源峰峰集團有限公司總醫(yī)院北院區(qū)，河北 邯鄲 056201；3. 河北省秦皇島市工人醫(yī)院，河北 秦皇島 066200；4. 新疆醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830054)

卵巢功能低下即女性正常生理年齡出現(xiàn)卵巢各方面功能減退現(xiàn)象，是目前導致女性不孕不育的重要原因之一。根據(jù)臨床流行病學統(tǒng)計，其臨床發(fā)生率高達1%～3%，且伴隨患者年齡的增長，其臨床發(fā)生率逐年遞增。近年來，由于我國女性晚婚、晚育人數(shù)的顯著增加，導致卵巢功能低下不孕發(fā)病率提高[1]。因此，基于輔助生殖技術和促排卵治療，使女性卵巢功能低下不孕患者實現(xiàn)正常妊娠和分娩具有重要的臨床意義和價值[2]。但目前針對女性卵巢功能低下不孕患者的促排卵模式選擇存在較大爭議。本研究探討了重組人生長激素聯(lián)合不同促排卵模式治療卵巢功能低下不孕患者的療效，現(xiàn)將結果報道如下。

1 臨床資料

1.1一般資料 選擇2014年1月—2016年12月邢臺市人民醫(yī)院診治卵巢功能低下不孕患者204例，均結合患者臨床表現(xiàn)和體征，經(jīng)血激素、卵巢儲備功能檢查確診為卵巢功能低下不孕；患者符合長方案刺激、微刺激、雙刺激等促排卵模式治療適應證；患者及家屬了解研究內容和治療潛在風險，愿意治療并配合調查研究。排除存在盆腔因素、輸卵管因素、子宮及內膜因素等可影響女性正常妊娠的疾病者，配偶存在精子異常等男性不育疾病者。將患者隨機分為3組：A組68例，年齡20～40(32.3±5.1)歲，不孕年限1～7(3.6±2.4)年；B組68例，年齡20～40(32.2±5.2)歲，不孕年限1～7(3.8±2.5)年；C組68例，年齡20～40(32.4±5.4)歲，不孕年限1～7(3.7±2.2)年。3組年齡、不孕年限均具有可比性(P均>0.05)。

1.2方法 3組均給予重組人生長激素治療，自患者月經(jīng)周期第1天起靜脈注射重組人生長激素(美國 Eli Lilly and Company，5 mg/15 IU,注冊證號S20090061)4 IU/次，每日1次，直至HCG日。治療期間A組給予長方案促排卵模式治療，患者治療前1個月經(jīng)周期排卵后1周給予去氧孕烯炔雌醇片(荷蘭 N.V.Organon，注冊證號H20090423)連續(xù)口服，每日0.15 mg，直至第17天，隨后給予促性腺激素釋放激素拮抗劑醋酸西曲瑞克(思則凱，德國Serono Europe Limited，注冊證號H20100368)皮下注射，每日1次，每次0.25 mg。本次月經(jīng)周期第3天降調節(jié)治療，合格后給予人絕經(jīng)期促性腺激素促排卵，B超觀察卵泡直徑達18 mm以上時給予注射用重組人絨促性素(意大利 Merck Serono Europe Limited，注冊證號S20110045)250 μg皮下注射，36 h后B超引導下經(jīng)陰道穿刺取卵。B組給予雙刺激促排卵模式治療，患者月經(jīng)第2天口服來曲唑 (江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國藥準字H19991001，2.5 mg)和克羅米芬(上海衡山藥業(yè)有限公司，國藥準字H31021107，規(guī)格：25 mg)，每日1次，每次25 mg。治療5 d后停用來曲唑，繼續(xù)服用克羅米芬，并給予尿促性腺激素直至卵泡達到18 mm；隨后給予醋酸曲普瑞林注射液(Ferring International Center SA，注冊證號H20100365)0.1 mg肌肉注射，36 h后B超引導下經(jīng)陰道穿刺取卵。C組給予微刺激和拮抗劑促排卵模式治療，患者月經(jīng)第2天口服來曲唑2.5 mg/d，治療5 d后停用，給予促性腺激素，待卵泡達14 mm時給予醋酸西曲瑞克皮下注射，每日1次，每次0.25 mg；待卵泡直徑達到18 mm以上時給予人絨毛膜促性腺激素10 000 IU肌注，36 h后超聲引導下取卵。

1.3觀察指標 觀察3組治療后扳機日相關激素水平、子宮內膜厚度、獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)、受精率、妊娠率、分娩率及臨床療效。療效評定標準：顯效，治療后扳機日LH、E2、P水平恢復正常，排卵數(shù)較多，成功受精、胚胎移植、妊娠和分娩，期間無明顯治療不良反應；緩解，治療后扳機日LH、E2、P水平趨于正常，排卵數(shù)較多，受精、胚胎移植、妊娠和分娩等過程存在一定障礙但成功克服，無或伴有輕度治療不良反應；無效，治療后扳機日LH、E2、P水平持續(xù)正常，排卵數(shù)較少，受精、胚胎移植、妊娠和分娩等過程不理想，最終受孕失敗，甚至伴有嚴重不良反應。

1.4統(tǒng)計學方法 本研究采用SPSS 24.0軟件進行統(tǒng)計學分析。計數(shù)資料比較采用卡方檢驗，計量資料比較采用t檢驗。P<0.05為差異存在統(tǒng)計學意義。

2 結 果

2.13組治療后扳機日相關激素水平和子宮內膜厚度比較 治療后，B組扳機日血清LH水平顯著低于A組和C組(P均<0.05)，血清E2和P水平顯著高于A組和C組(P均<0.05)，子宮內膜厚度明顯大于A組和C組(P均<0.05)，A組上述血清激素水平和子宮內膜厚度與C組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表1。

表1 3組治療后扳機日相關激素水平和子宮內膜厚度比較

注：①與B組比較，P<0.05。

2.23組治療后排卵情況比較 B組治療后獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)及優(yōu)質胚胎數(shù)均大于A組和C組(P均<0.05)，A組獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)及優(yōu)質胚胎數(shù)與C組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表2。

表2 3組治療后排卵情況比較個)

注：①與B組比較，P<0.05。

2.33組治療后受精率、妊娠率、分娩率比較 B組治療后受精率、妊娠率、分娩率均高于A組和C組(P均<0.05)，A組受精卵、妊娠率、分娩率與C組比較差異均無統(tǒng)計學意義(P均>0.05)。見表3。

表3 3組治療后受精率、妊娠率、分娩率比較 例(%)

注：①與B組比較，P<0.05。

2.43組治療效果比較 B組治療后總有效率明顯高于A組和C組(P均<0.05)，A組與C組比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表4。

表4 3組治療效果比較 例(%)

注：①與B組比較，P<0.05。

3 討 論

基于女性生殖系統(tǒng)和性腺、激素調節(jié)軸，通過外用激素類藥物調節(jié)并恢復女性卵巢功能，促進排卵是女性卵巢功能低下不孕患者治療的重要措施[3]。生長激素是腦垂體分泌的一種促生長蛋白質激素，具有改善卵巢低反應和人工受精-胚胎移植結局的作用[4]。分子生物學研究發(fā)現(xiàn)生長激素可與FSH、E2發(fā)揮協(xié)同作用，降低卵泡中雄烷二酮水平，促進卵泡膜細胞、顆粒細胞增生、發(fā)育和甾體激素合成[5]。盡管生長激素具有一定的促排卵作用，但依然不能滿足輔助生殖所需，需結合各種促排卵治療模式，如長方案刺激、雙刺激、微刺激等。盡管各種促排卵治療模式在臨床治療中均取得了一定的療效，但依然存在較高的促排卵和妊娠失敗、治療不良反應發(fā)生風險[6]。因此，選擇療效更為準確、可靠的治療模式具有重要的意義。

長方案促排卵模式是體外受精——胚胎移植輔助生殖技術最經(jīng)典最常用的模式，通過長期服用促排卵藥物可顯著增加卵巢排卵率和卵子獲得數(shù)[7]。但該治療模式療效對卵巢儲備功能儲備要求較高，部分卵巢功能嚴重低下患者，其促排卵治療過程僅表現(xiàn)卵巢低反應，難以實質性的增加卵子獲卵數(shù)[8]。此外，長方案促排卵模式治療費用相對較高，且存在更高的治療藥物不良反應，故其臨床治療需嚴密觀察和控制[9]。

微刺激聯(lián)合拮抗劑促排卵模式是目前公認的可重復性高、治療周期短，并適用于卵巢功能低下患者的促排卵模式。同時，較傳統(tǒng)的長方案促排卵模式可顯著減少促性腺激素用量，縮短刺激周期時間，使卵巢功能更接近正常女性生理狀態(tài)[10]。但由于微刺激方案促排卵前并未對垂體進行降調節(jié)干預，可導致內源性LH過早出現(xiàn)，具有較高的周期取消率，一定程度的制約了其臨床應用[11]。

雙刺激促排卵模式是近幾年涌現(xiàn)的新型促排卵模式，即于患者同一個月經(jīng)周期內，分別于卵泡期和黃體期先后進行促排卵和取卵，從而提高促排卵和去卵數(shù)，縮短受孕等待時間，增加受精、妊娠概率，適合卵巢儲備功能低下患者的臨床治療，并已取得了一定的臨床療效[12]。此外，雙刺激促排卵模式用藥簡單，治療費用價廉，不增加患者治療的經(jīng)濟負擔，臨床推廣和應用容易[13]。

本研究針對3種促排卵模式進行研究觀察，發(fā)現(xiàn)B組患者扳機日血清LH水平低于A組和C組，血清E2、P水平、子宮內膜厚度、獲卵數(shù)、可用胚胎數(shù)、優(yōu)質胚胎數(shù)、受精率、妊娠率、分娩率及治療有效率均高于A組和C組，而A、C組上述指標均無明顯差異，符合預期結果。充分肯定了重組人生長激素聯(lián)合雙刺激促排卵模式治療卵巢功能低下不孕患者的臨床療效和意義，值得臨床應用和推廣。

[1] 胡毅娜,丁濤,趙琰,等. 兩種降調節(jié)方案體外受精-胚胎移植出生結局的比較[J]. 中國婦幼保健,2017,32(4):808-810

[2] Takashima A,Takeshita N,Kinoshita T. Pregnancy outcomes after assisted reproductive procedures with embryos that had been derived from affected and unaffected ovaries among women with small unilateral endometriomas[J]. Reproduct Med Biol,2017,22(13):1086-1095

[3] 王孜涵. 生長激素在輔助生殖技術中的臨床療效[J]. 中國衛(wèi)生標準管理,2016,5(17):104-105

[4] Hayward AJ. IO2-8 Women’s views and experiences about delayed childbearing:An overview of australian women accessing assisted reproductive technology (ISPOG2007)[J]. J Japan Soc Psychosom Obstetrics Gynecol,2017,12(8):2013-2022

[5] 楊曉玲,楊麗華,楊潔,等. 促排卵方法對多囊卵巢綜合征患者行輔助生殖技術治療的影響[J]. 實用醫(yī)學雜志,2016,32(8):1295-1298

[6] 李秀清,高小琴,韓雪黎,等. 多次胚胎移植失敗生長激素對子宮內膜及內膜血流的影響[J]. 實用醫(yī)技雜志,2014,21(12):1333-1335

[7] 艾海權,趙靜,臘曉琳,等. 3種不同促排卵方案在高齡不孕婦女中應用效果評價[J]. 新疆醫(yī)科大學學報,2014,37(4):395-398

[8] Souza MD,Raupp V,Sobrinho F,et al. Zika virus and Assisted Reproductive Technology:to test or not to test, that is the question. Is it an unnecessary cost The first two months of mandatory testing in an outbreak area in Rio de Janeiro, Brazil[J]. Jbra Assisted Reproduction,2016,20(4):195-203

[9] 董孝貞. 微刺激促排卵方案在IVF卵巢低反應患者中的應用[D]. 鄭州：鄭州大學,2013

[10] Fujii T,Wada-Hiraike O,Nagamatsu T,et al. Assisted reproductive technology pregnancy complications are significantly associated with endometriosis severity before conception:a retrospective cohort study[J]. Reproduct Biol Endocrinol,2016,14(1):73-81

[11] 袁媛,周燦權. 卵巢反應不良輔助生殖技術臨床處理對策[J]. 中國實用婦科與產(chǎn)科雜志,2017,33(1):81-85

[12] 楊小杰. 輔助生殖技術臨床妊娠、抱嬰成功影響因素分析及預測模型建立[D]. 天津：天津醫(yī)科大學,2016

[13] Keyhan S,Acharya K S,Acharya C R,et al. Embryo transfer practices and assisted reproductive technology (ART) outcomes by United States census bureau region: an analysis of 46,864 fresh first autologous cycles from the sart registry[J]. Fertil Steril,2016,105(2):e24-e25