向常清，賀海波，周敬群，李丹君，楊維華，張 波，代文靜

(1. 湖北省宜昌市第二人民醫(yī)院(三峽大學(xué)第二人民醫(yī)院)，湖北 宜昌 443000；2. 三峽大學(xué)生物與制藥學(xué)院，湖北 宜昌 443001；3. 三峽大學(xué)附屬仁和醫(yī)院，湖北 宜昌 443001)

慢性收縮性心力衰竭(CHF)發(fā)病率和病死率均較高,其發(fā)病機(jī)制之一為心肌病理性重構(gòu)，涉及心肌細(xì)胞牽張[1]，其相關(guān)的標(biāo)志物是目前研究的熱點(diǎn)，包括腎上腺髓質(zhì)素、N末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)和可溶性基質(zhì)裂解素2(soluble ST2，sST2)。已證實(shí)，心力衰竭患者的sST2及NT-proBNP水平顯著升高[2]。芪藶強(qiáng)心膠囊是治療心力衰竭效果較好的傳統(tǒng)中藥，本研究擬評價(jià)芪藶強(qiáng)心膠囊對CHF患者心功能、sST2及NT-proBNP水平的影響。

1 臨床資料

1.1一般資料 選取2013年1月—2014年1月宜昌市第二人民醫(yī)院收治的CHF患者80例，均符合《慢性心力衰竭診斷治療指南》診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]，多普勒超聲檢查示左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)≤40%，NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。無Ⅱ度Ⅱ型以上的房室傳導(dǎo)阻滯、病態(tài)竇房結(jié)綜合征、洋地黃中毒、活動性心肌炎、肥厚型心肌病、肺心病、3個(gè)月內(nèi)的急性冠狀脈綜合征；無嚴(yán)重感染、HIV病毒感染、膿毒癥；無嚴(yán)重肝腎功能不全、未控制的糖尿病、哮喘、腦卒中后遺癥和運(yùn)動系統(tǒng)疾病；不是妊娠或哺乳期婦女；無自身免疫疾病、惡性腫瘤及纖維增生性疾病。將入選患者隨機(jī)分為2組，2組性別、年齡、病程、疾病類型、心功能分級比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)，具有可比性。見表1。

1.2治療方法 對照組患者給予常規(guī)抗心力衰竭的治療，如沒有禁忌，應(yīng)選用血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、利尿劑、螺內(nèi)酯、洋地黃、β受體阻滯劑等。芪藶強(qiáng)心組在常規(guī)抗心力衰竭治療的基礎(chǔ)上加服芪藶強(qiáng)心膠囊(石家莊以嶺藥業(yè)股份有限公司，批號A1305003，每粒含生藥0.3 g)，每次4粒，每日3次。2組均連續(xù)治療6個(gè)月。

表1 各組基線資料比較

1.3觀察指標(biāo) 2組均于治療前和治療6個(gè)月后觀察以下項(xiàng)目。

1.3.1心功能指標(biāo) 應(yīng)用美國GE VIVID7-PRO心臟彩色超聲儀，采用二維超聲心動圖的改良Simpson法測定左室收縮末期容積(LVESV)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)和左室舒張末期容積(LVEDV)，計(jì)算LVEF。做6 min步行試驗(yàn)，測量患者6 min內(nèi)最大步行距離。

1.3.2sST2及NT-proBNP水平 清晨采空腹靜脈血2管各2 mL，電化學(xué)發(fā)光免疫法測定血漿NT-proBNP水平，測定范圍為5～35 000 ng/L，相關(guān)系數(shù)≥0.990 0，分析靈敏度≤5 ng/L，批內(nèi)變異系數(shù)≤15.0%，批間變異系數(shù)≤15.0%，試劑盒購于上海羅氏診斷產(chǎn)品有限公司；采用酶聯(lián)免疫吸附法測定血清sST2濃度，測定范圍為3.1～200 μg/L，批內(nèi)變異系數(shù)≤10.0%，批間變異系數(shù)≤10.0%，試劑盒購自Critical公司。

2 結(jié) 果

2.12組心功能指標(biāo)比較 治療前2組LVEF、LVEDD、6 min步行距離比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)；治療后芪藶強(qiáng)心組的LVEDD較治療前及對照組顯著減少(P均<0.05)，6 min步行距離、LVEF較治療前及對照組顯著增加(P均<0.05)。見表2。

表2 2組心功能指標(biāo)比較

2.22組sST2及NT-proBNP水平比較 治療前2組sST2、NT-proBNP水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均>0.05)。治療后芪藶強(qiáng)心組sST2及NT-proBNP水平較治療前及對照組顯著降低(P均<0.05)。見表3。

3 討 論

大多數(shù)心血管疾病的終末階段表現(xiàn)為心力衰竭，其發(fā)病率和致死率均較高，現(xiàn)已成為心血管疾病患者死亡的主要原因[1]。心力衰竭進(jìn)展過程中激活多種相關(guān)因子，也有觀點(diǎn)認(rèn)為，損傷的心肌細(xì)胞產(chǎn)生氧自由基而直接損傷心肌細(xì)胞，并有效地刺激神經(jīng)末梢，激活心室重構(gòu)和基質(zhì)的降解[4]。CHF患者發(fā)展過程中血清中乳糖凝集素(Galectin)-3和sST2的表達(dá)顯示升高，不僅可以有效促進(jìn)病變的進(jìn)展，可對治療起一定的拮抗作用[5]。動物實(shí)驗(yàn)中觀察到，在壓力和容量負(fù)荷增加時(shí)，sST2參與了心肌纖維化[6]。目前對心力衰竭療效和嚴(yán)重程度評價(jià)方法尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，在諸多心衰標(biāo)志物中，腦鈉肽(BNP)、NT-proBNP、sST2是心肌細(xì)胞應(yīng)激產(chǎn)生的心臟激素，在調(diào)節(jié)心血管自身穩(wěn)定方面具有重要價(jià)值[7]，反映了心臟壓力和容量負(fù)荷情況。歐洲心臟病學(xué)會(ESC)指南推薦這兩種心臟生物標(biāo)志物可用于疑似心力衰竭患者的鑒別診斷和病情嚴(yán)重程度的評估[8]。

表3 2組sST2及NT-proBNP水平比較

sST2是白細(xì)胞介素1受體家族成員之一，是由ST2基因編碼的一種血清蛋白，當(dāng)心肌細(xì)胞、心肌成纖維細(xì)胞受負(fù)荷變化時(shí)，會分泌sST2[9]，是心室受到機(jī)械應(yīng)力而分泌的一種新型標(biāo)志物[10]。sST2與跨膜受體ST2L都由ST2基因編碼，ST2L的配體是IL-33，ST2L與IL-33構(gòu)成受體復(fù)合物，IL-33/ST2L信號通路在心肌保護(hù)和抗心肌纖維化方面發(fā)揮重要作用[11-12]。研究顯示ST2通過IL-33結(jié)合，抑制去甲腎上腺素和血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)的核因子(NF)-κBa抑制酶的磷酸化，通過降低NF-κB與細(xì)胞核結(jié)合的活性，心臟功能失代償時(shí)，形成對心肌的保護(hù)作用，此作用可以促進(jìn)心肌細(xì)胞纖維化和肥大的進(jìn)展[13-14]。sST2可以獨(dú)立預(yù)測心力衰竭患者的全因死亡，且與NT-proBNP聯(lián)合應(yīng)用可增加預(yù)測能力[15]。sST2水平升高成為心力衰竭患者死亡或需要心臟移植的獨(dú)立預(yù)測因子[16]。

通過目前規(guī)范化CHF治療雖在一定程度內(nèi)可以改善癥狀和預(yù)后[3]，但總體預(yù)后不好，尋找其他治療方法仍然必要。傳統(tǒng)中醫(yī)對心力衰竭治療越來越受到重視，芪藶強(qiáng)心膠囊就是一個(gè)療效很好的中成藥。芪藶強(qiáng)心膠囊是由黃芪、人參、澤瀉、附子、丹參、葶藶子、玉竹、桂枝、陳皮、紅花、香加皮等組成，是根據(jù)中醫(yī)絡(luò)病理論研制而成的、用于治療心力衰竭的中成藥。研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊既能增強(qiáng)心肌收縮力，增加心排血量，還通過抑制心肌纖維化、抑制心肌細(xì)胞凋亡、改善心肌能量代謝、調(diào)節(jié)炎性細(xì)胞因子等多途徑抑制心臟重構(gòu)，從而延緩了心力衰竭的發(fā)展。其抑制心肌纖維化機(jī)制，可能是通過抑制MMP活性、調(diào)節(jié)MMP/TIMP平衡、減少肥大細(xì)胞分泌心臟糜酶來抑制心肌重構(gòu)[17]。本研究結(jié)果示，芪藶強(qiáng)心膠囊治療CHF可增加CHF患者LVEF，改善左室功能，降低血清sST2及NT-proBNP水平。

綜上所述，芪藶強(qiáng)心膠囊能改善心功能、減輕心肌纖維化，抑制心室重構(gòu)，緩解心力衰竭癥狀，為治療慢性心力衰竭開辟了新途徑，其抑制心肌纖維化另一個(gè)機(jī)制可能是通過降低CHF血清sST2來完成的，其具體機(jī)制有待更進(jìn)一步研究。

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