段海真，胡權(quán)，任達(dá)福，馬璇嵐，宋仁杰，喻安永

水飛薊賓是水飛薊果實(shí)中提取分離而得的一種黃酮類化合物，廣泛用于各種原因肝損害，近年來還發(fā)現(xiàn)水飛薊賓具有抗過敏作用［1-3］，即使較大劑量使用也罕見不良反應(yīng)報(bào)道。本研究報(bào)告1例患者服用水飛薊賓后出現(xiàn)口唇皮膚改變?yōu)橹鞯牟涣挤磻?yīng)，以引起臨床醫(yī)生重視，為水飛薊賓臨床安全、合理使用提供依據(jù)。

1 病例報(bào)告

患者 男，43歲。主因口唇疼痛、糜爛伴咽喉異物感、進(jìn)食困難4 d，于2015年10月19日就診于我院口腔科?；颊?個(gè)月前于我院診斷肺結(jié)核，目前正在抗結(jié)核化療中。4 d前突發(fā)上下唇腫脹、糜爛，咽喉部疼痛，伴咽部異物感、進(jìn)食困難，未予任何治療，之后上述癥狀逐漸加重，遂就診于我院。入院查體：體溫36.5℃，脈搏83次/min，呼吸14次/min，血壓（BP）110/70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。神志清，精神欠佳，口唇腫脹明顯，上下唇黏膜見廣泛糜爛，局部滲出，可見黃黑痂皮（圖1），咽部充血，雙側(cè)扁桃體不大。心肺未見異常。腹平軟，無壓痛，肝脾未觸及。因患者自覺咽部異物感明顯，同日進(jìn)一步就診于耳鼻喉科，行間接喉鏡檢查，結(jié)果顯示咽喉部未見明顯異常，建議進(jìn)一步行喉部CT檢查（患者因經(jīng)濟(jì)原因未做）。于同日以“皰疹性口炎”收入院留觀。留觀后按“皰疹性口炎”口服阿昔洛韋200 mg/次，5次/d，同時(shí)補(bǔ)液對癥處理。留觀第2天仍訴口唇疼痛，咽喉異物感，進(jìn)食困難，并出現(xiàn)精神萎靡，表情痛苦，持續(xù)用手卡壓頸部。追問病史，患者于就診4 d前曾于結(jié)核門診復(fù)查，查丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶（ALT）102 U/L、天冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶（AST）97 U/L，為預(yù)防結(jié)核化療所致肝功能進(jìn)一步損害，加用水飛薊賓膠囊（70 mg，口服，3次/d）。因此，考慮水飛薊賓過敏可能，立即停用該藥，予10%葡萄糖酸鈣10 mL靜脈注射；鹽酸左西替利嗪5 mg，口服，1次/d；康復(fù)新液濕敷沖洗創(chuàng)面及補(bǔ)液等處理。留觀第3天（抗過敏治療次日）口唇腫痛減輕，滲出較前明顯減少，自覺咽喉部異物感明顯緩解，能進(jìn)食少量流質(zhì)。留觀第4天口唇腫痛、咽喉部異物感消失，口唇糜爛創(chuàng)面干燥，部分痂皮脫落，患者離院，院外繼續(xù)口服左西替利嗪治療。出院后5 d追訪患者，嘴唇痂皮脫落、糜爛創(chuàng)面愈合，正常進(jìn)食。

Fig.1 Lip appearance after taking silibinin圖1 服用水飛薊賓后口唇外觀

2 討論

水飛薊是一種草本植物，原產(chǎn)于德國，為20世紀(jì)初德國工人在采菇時(shí)發(fā)現(xiàn)的可以解除毒菇中毒的草藥。水飛薊賓具有抗氧化、抗纖維化、抗炎及免疫調(diào)節(jié)作用，除廣泛用于各種原因肝損害，還有潛在的抗癌、控制血糖、逆轉(zhuǎn)胰島素抵抗、預(yù)防紫外線引起的皮膚光損害等作用［4-7］。在美國水飛薊一直作為保肝藥用于肝病患者，在德國水飛薊素在肝病治療中也應(yīng)用非常廣泛。目前國內(nèi)臨床也將水飛薊賓用于預(yù)防和治療結(jié)核藥物所致肝損害，證實(shí)其可以改善臨床癥狀、降低 ALT、AST、總膽紅素（TBIL）等指標(biāo)水平。Loguercio等［8］回顧了近二十年的文獻(xiàn)，認(rèn)為即使較大劑量使用水飛薊賓仍未發(fā)現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。近年來甚至有文獻(xiàn)報(bào)道水飛薊賓可抑制肥大細(xì)胞介導(dǎo)的過敏發(fā)應(yīng)［9］。國內(nèi)對于水飛薊賓膠囊的不良反應(yīng)也鮮有報(bào)道，且多為一過性高膽紅素、胃腸道反應(yīng)及輕微發(fā)熱［10-12］。本例為預(yù)防結(jié)核化療中肝功能進(jìn)一步損害使用水飛薊賓，用藥1 d后出現(xiàn)口唇黏膜改變，而患者結(jié)核化療已持續(xù)3個(gè)月，且未調(diào)整抗癆治療方案，臨床高度懷疑為水飛薊賓過敏，抗病毒治療無效，抗過敏治療后迅速好轉(zhuǎn)進(jìn)一步證實(shí)。

該患者被口腔科、耳鼻喉科及急診留觀首診醫(yī)生誤診為“皰疹性口炎”，還有以下2個(gè)原因：（1）口腔科、耳鼻喉科醫(yī)生對該病認(rèn)識不足，急診留觀室值班醫(yī)生年資較低，過于迷信專科意見?！鞍捳钚钥谘住倍嘁娪?歲以下兒童，成人發(fā)生時(shí)以口唇皰疹常見，常繼發(fā)于感冒、腹瀉等抵抗力下降后，多在唇紅緣出現(xiàn)紅斑疹，繼而出現(xiàn)成簇的針尖大小水皰，有瘙癢感，水皰破潰繼發(fā)感染可并發(fā)疼痛［13］?？诖剿幷罨蜻^敏性口炎水皰發(fā)生在口唇部時(shí)，水皰破裂形成邊界清楚的糜爛創(chuàng)面，滲出較多可形成黑色血痂或黃膿痂，唇及上腭共同累及多見。該患者發(fā)病第4天才就診于我院，口唇皰疹不明顯，以糜爛滲出結(jié)痂為主，從局部臨床表現(xiàn)不易與皰疹性口炎鑒別，且口腔科醫(yī)生、急診留觀首診醫(yī)生對唇部糜爛、潰瘍性疾病缺乏系統(tǒng)的認(rèn)識，故未認(rèn)識到是藥物過敏全身情況的局部表現(xiàn)?；颊呖诜w薊賓膠囊1 d后出現(xiàn)口唇皰疹破潰，屬于Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)，也稱為遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，多發(fā)生在機(jī)體接觸抗原后24 h以上，其致病機(jī)制為：藥物變應(yīng)原與主要組織相容復(fù)合物（MHC-Ⅱ）類分子形成的復(fù)合物被特異性T細(xì)胞識別后，T淋巴細(xì)胞致敏；相同抗原再次刺激致敏機(jī)體，24～72 h引起單核細(xì)胞、粒細(xì)胞等釋放細(xì)胞因子，導(dǎo)致炎癥、壞死。病情進(jìn)展不一，病變常累及皮膚、中樞神經(jīng)系統(tǒng)、甲狀腺和眼等部位，臨床表現(xiàn)為皮膚紅腫、滲出、瘙癢，感覺或運(yùn)動減退，肌張力降低，球結(jié)膜充血、畏光、視力減退等。急診醫(yī)生對常見的Ⅰ型變態(tài)反應(yīng)性疾病如過敏性休克、過敏性哮喘、特異性皮炎等經(jīng)驗(yàn)相對較豐富，而對Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)性疾病的局部皮膚表現(xiàn)了解較少，最終導(dǎo)致誤診。（2）未詳細(xì)詢問病史。患者起病突然，發(fā)病前沒有感冒、腹瀉等病史，口腔科醫(yī)生、耳鼻喉科醫(yī)生、急診留觀室首診醫(yī)生雖然了解患者處于結(jié)核化療階段，但一開始沒有采集到加用保肝藥物病史，僅試圖通過影像學(xué)檢查或?qū)？莆锢頇z查尋求病因。本例誤診也進(jìn)一步說明詳細(xì)詢問采集病史對于疾病診斷和治療非常重要。

目前，水飛薊賓臨床應(yīng)用日益廣泛，但說明書及既往文獻(xiàn)未提示存在過敏反應(yīng)，甚至有文獻(xiàn)認(rèn)為水飛薊賓可以作為抗過敏藥物使用。特此病例報(bào)告提醒臨床醫(yī)生水飛薊賓可能引起過敏反應(yīng)，如果患者使用過程中出現(xiàn)口唇腫脹、糜爛等皮膚表現(xiàn)，應(yīng)高度懷疑過敏。

［1］成秋宸，趙永忠，肖緒華，等.荔枝核總黃酮改善膽總管結(jié)扎大鼠膽汁淤積癥狀的研究［J］.天津醫(yī)藥，2014，42（3）：224-227.Cheng QC ，Zhao YZ ，Xiao XH，et al.An experimental study of total flavone from litchi chinensis sonn improving symptoms of cholestatasis in BDL rats［J］.Tianjin Med J，2014，42（3）：224-227.doi：10.3969/j.issn.0253-9896.2014.03.010.

［2］董秋燕，韓濤，王磊峰，等.非酒精性脂肪肝患者檢測血清胸腺素 β4 水平的意義［J］.天津醫(yī)藥，2013，41（2）：97-100.Dong QY，Han T，Wang L，et al.The significance of serum thymosin β4 levels in patients with non-alcoholic fatty liver disease［J］.Tianjin Med J，2013，41（2）：97-100.doi：10.3969/j.issn.0253-9896.2013.02.001.

［3］Trappoliere M，Caligiuri A，Schmid M，et al.Silybin，a component of sylimarin，exerts anti-inflammatory and anti-fibrogenic effects on human hepatic stellate cells［J］.J Hepatol，2009，50（6）：1102-1111.doi：10.1016/j.jhep.2009.02.023.

［4］Abenavoli L，Greco M，Nazionale I，et al.Effects of Mediterranean diet supplemented with silybin-vitamin E-phospholipid complex in overweight patients with non-alcoholic fatty liver disease［J］.Expert Rev Gastroenterol Hepatol，2015，9（4）：519-527.doi：10.1586/17474124.2015.1004312.

［5］Bosch-Barrera J，Menendez JA.Silibinin and STAT3：A natural way of targeting transcription factors for cancer therapy［J］.Cancer Treat Rev，2015，41（6）：540-546.doi：10.1016/j.ctrv.2015.04.008.

［6］Kazazis CE，Evangelopoulos AA，Kollas A，et al.The therapeutic potential of milk thistle in diabetes［J］.Rev Diabet Stud，2014，11（2）：167-174.doi：10.1900/RDS.2014.11.167.

［7］Guillermo-Lagae R，Deep G，Ting H，et al.Silibinin enhances the repair of ultraviolet B-induced DNA damage by activating p53-dependent nucleotide excision repair mechanism in human dermal fibroblasts［J］.Oncotarget，2015，6 （37）：39594-39606.doi：10.18632/oncotarget.5519.

［8］Loguercio C，F(xiàn)esti D.Silybin and the liver：from basic research to clinical practice［J］.World J Gastroenterol，2011，17（18）：2288-2301.doi：10.3748/wjg.v17.i18.2288.

［9］Choi YH，Yan GH.Silibinin attenuates mast cell-mediated anaphylaxis-like reactions［J］.Biol Pharm Bull，2009，32（5）：868-875.

［10］曾劍鋒，張文欣.水飛薊素臨床應(yīng)用的研究進(jìn)展［J］.醫(yī)學(xué)綜述，2015，21（1）：112-114.Zeng JF，Zhang WX.Progress in the clinical application［J］.Medical Recapitulate，2015，21（1）：112-114.doi：10.3969/j.issn.1006-2084.

［11］田玉娟.水飛薊賓膠囊預(yù)防抗結(jié)核藥物引起藥物性肝損傷的臨床觀察［J］.中國醫(yī)藥指南，2013，11（15）：164-165.Tian YJ.Clinical observation on the prevention tuberculosis chemotherapyinduced liver damage［J］.Guide of China Medicine，2013，11（15）：164-165.doi：10.15912/j.cnki.gocm.

［12］楊智忠.水飛薊賓膠囊預(yù)防抗結(jié)核藥物性肝損害的研究［J］.河北醫(yī)藥，2013，35（9）：1338-1339.Yang ZZ.Study of Silibinin on the prevention of tuberculosis chemotherapy-induced liver damage［J］.Hebei Med J，2013，35（9）：1338-1339.doi：10.3969/j.issn.1002-7386.

［13］周勇.口腔單純皰疹的臨床表現(xiàn)與治療分析［J］.中國醫(yī)藥指南，2011，9（23）：251-252.Zhou Y.Clinical manifestations and treatment of simplex herpes of mouth ［J］.Guide of China Medicine，2011，9（23）：251-252.doi：10.15912/j.cnki.gocm.