孫 夢，溫宗梅

(1.同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院麻醉科，上海 200433； 2.南昌大學(xué)第二附屬醫(yī)院麻醉科，南昌 330006)

1963年全球第一例人類肺移植手術(shù)成功實施，盡管患者術(shù)后存活了18 d,但為人類肺移植技術(shù)的成功開展開創(chuàng)了先河[1]。此后，肺移植技術(shù)逐漸發(fā)展并得到廣泛開展，隨著外科手術(shù)方法的不斷改善、供肺保護(hù)技術(shù)的不斷進(jìn)步和免疫抑制劑療法的應(yīng)用等，肺移植手術(shù)成功率逐年提高，但肺移植患者常發(fā)生原發(fā)性移植肺失功(PGD)、感染、移植后免疫功能障礙(急性/慢性排斥反應(yīng))等并發(fā)癥，而感染是肺移植術(shù)后早期最主要的并發(fā)癥，也是圍術(shù)期死亡的主要原因[2-3]。巨細(xì)胞病毒(CMV)是肺同種異體移植受者中最普遍的機會性感染病毒，影響多達(dá)80%的肺移植受者(LTR)[4-6]，嚴(yán)重感染者可引起嚴(yán)重的器官衰竭甚至死亡。本文將對肺移植術(shù)后CMV感染的研究進(jìn)展作一綜述。

1 肺移植術(shù)后CMV感染的特點

CMV是一種皰疹病毒組DNA病毒，亦稱細(xì)胞包涵體病毒，由于感染的細(xì)胞腫大，并具有巨大的核內(nèi)包涵體。可通過呼吸道、上消化道或泌尿生殖道的上皮進(jìn)入人體，引起以呼吸系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、生殖泌尿系統(tǒng)以及中樞神經(jīng)系統(tǒng)為主的各系統(tǒng)感染，從輕微無癥狀感染直到嚴(yán)重缺陷或死亡[2]。Potena等[4-6]認(rèn)為，移植術(shù)后CMV感染在供者CMV陽性而受者陰性(D+/R-)時發(fā)生率較高，輕者可引起輕微無癥狀的感染，重者可引起嚴(yán)重的器官衰竭甚至死亡。CMV感染是導(dǎo)致實體器官移植(SOT)受者發(fā)病和死亡的主要原因[4,7]，其主要表現(xiàn)包括組織侵襲性CMV肺炎(CMV-P)或全身病毒綜合征。

2 CMV感染對肺移植的影響

肺移植后，免疫抑制和全身性炎癥可促進(jìn)潛伏期病毒(供體或受體來源)的再激活。肺是CMV特有的潛伏部位，其經(jīng)常與社區(qū)獲得性呼吸道病毒結(jié)合，導(dǎo)致急性和慢性移植物功能障礙[8-9]。此外，CMV可侵犯全身多個器官，CMV感染的直接表現(xiàn)包括癥狀性病毒癥和肺炎，不明原因發(fā)熱等，還可能增加其他機會性感染，也會增加移植術(shù)后急慢性排斥，惡性腫瘤和同種異體移植器官失功的風(fēng)險[4-5,10]，使得患者生存率下降。在LTR中，人CMV(HCMV)復(fù)制可導(dǎo)致以發(fā)熱、中性粒細(xì)胞減少癥、血小板減少癥或組織浸潤性HCMV病為特征的HCMV綜合征，其在LTR中經(jīng)常表現(xiàn)為肺炎，并且可引發(fā)慢性炎癥[11-12]。Hosseini Moghaddam等[13]指出,HCMV明顯增加肺移植后肺孢子蟲肺炎(PCP)的發(fā)生率。因此，肺移植后CMV感染與移植死亡率增加明顯相關(guān)[14-15]。

活體供體肺葉移植(LDLLT)僅適用于不能長期等待尸體肺移植(CLT)的危重患者。Ohata等[16]通過對110名肺移植患者的CMV感染和病毒血癥的發(fā)展情況，以及CMV感染發(fā)展的預(yù)后因素和LDLLT與CLT差異的分析，發(fā)現(xiàn)活體供體肺葉移植和尸體肺移植之間CMV感染的發(fā)展沒有差異。CMV感染仍然是實體器官移植后發(fā)病的主要原因，尤其是LTR因其所需的強免疫抑制和肺部同種異體移植物淋巴組織中的高潛伏病毒載量，所以比其他實體器官移植受者發(fā)生CMV感染的風(fēng)險更高。

3 肺移植術(shù)后CMV的診斷

臨床研究中主要采用抗原血癥檢測肺移植患者外周血中CMV感染[16]，通過連續(xù)檢測外周血中CMV及支氣管鏡檢查可有效診斷CMV感染[17]。其他如PCR[12]和快速血培養(yǎng)檢測等也可檢測肺移植術(shù)后CMV感染，但效果不如抗原血癥及支氣管鏡檢查。

4 肺移植術(shù)后CMV的治療

臨床對于肺移植后CMV感染的主要治療方法有：1)抗病毒藥物。如更昔洛韋、阿昔洛韋及更昔洛韋耐藥和替代性抗CMV化合物等，因抗病毒藥物的并發(fā)癥及療效低，對肺移植后CMV感染的治療效果并不顯著。2)免疫調(diào)節(jié)策略。CMV超免疫球蛋白及免疫抑制管理。以依維莫司為基礎(chǔ)的免疫抑制對肺移植后CMV感染的治療可減少CMV感染的發(fā)生[4,18]。免疫抑制劑有可能發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用效果以及提供被動免疫，但免疫抑制劑的使用受到其成本的限制。

Johansson等[10]對114名肺移植患者的回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與更昔洛韋相比纈更昔洛韋可有效降低CMV感染/疾病和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。對于抗病毒藥物治療肺移植后CMV感染其不良反應(yīng)也嚴(yán)重影響患者預(yù)后，如耐藥性的出現(xiàn)等。研究指出，肺移植后第一年使用莫西沙星和CMV復(fù)制相關(guān)聯(lián)，增加了皮膚鱗狀細(xì)胞癌發(fā)生的風(fēng)險[19]。Silva等[20]對接受來氟米特治療肺移植后CMV感染的一項單中心回顧性研究中指出，來氟米特單獨或聯(lián)合使用可能是選擇性肺移植患者CMV感染的有效治療方法。使用細(xì)胞介導(dǎo)的個性化免疫治療移植后的CMV感染，尚未被采納入臨床治療中，但有望為臨產(chǎn)治療提供新的治療靶點[21]。對于深入研究肺移植后巨細(xì)胞感染和探索有效的治療手段是醫(yī)學(xué)界亟須解決的科學(xué)難題和研究重點。

5 肺移植術(shù)后CMV的耐藥特征及治療

CMV耐藥多發(fā)生在D+/R-的患者中，肺移植后CMV的耐藥性高達(dá)40%，而且機體的高病毒含量似乎更有機會在更昔洛韋治療中出現(xiàn)耐藥的CMV[7]。Cherrier等[22]通過檢測UL97激酶突變M460V和UL54 DNA聚合酶突變L516P，證實更昔洛韋耐藥突變。目前對CMV耐藥性的檢測主要有表型和基因的方法。對耐藥CMV感染的治療方法包括降低免疫抑制劑量，應(yīng)用CMV免疫球蛋白，加大更昔洛韋治療劑量或換用其他抗病毒藥物。

6 肺移植術(shù)后CMV的影響因素

CMV可通過調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡、細(xì)胞因子活化、白細(xì)胞募集、淋巴細(xì)胞監(jiān)測和抗體識別等，影響先天和后天性免疫，達(dá)到與宿主清除機制的平衡，以便能在宿主中永存[4-5]。LTR肺內(nèi)人CMV復(fù)制與CCL-18、CCL-20趨化因子水平的升高有關(guān)[23]，CXCL-16、CCL-18和CCL-20的高水平與同種異體移植物中HCMV復(fù)制的LTR中癥狀性疾病明顯相關(guān)[24]。Harpur等[25]通過對LTR血液和支氣管肺泡灌洗液中NKG2C NK細(xì)胞的頻率和表型的研究發(fā)現(xiàn)，CMV高風(fēng)險患者的血液和肺泡灌洗液中NKG2C NK細(xì)胞的比例增加，對肺移植后NK細(xì)胞表型的監(jiān)測可作為患者CMV免疫水平生物標(biāo)志物。Cala-brese等[9]指出肺移植后CMV感染是慢性肺同種異體移植物功能障礙(CLAD)的危險因素，通過Cox比例風(fēng)險模型評估肺泡灌洗液中NKG2C NK細(xì)胞與CLAD的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)NKG2C NK細(xì)胞的增高明顯增加CLAD或死亡的風(fēng)險。

7 結(jié)語與展望

綜上所述，對于肺移植后CMV感染的研究，目前多集中于預(yù)防及治療，并無明顯的突破；CMV感染的可能機制與炎癥、趨化因子、免疫等相關(guān)，但仍較淺表。因此，深入闡明肺移植后CMV感染的原因、發(fā)病機制、預(yù)防及治療措施有望為臨床提供新的研究與治療靶點，以減少患者術(shù)后排斥反應(yīng)及術(shù)后移植物功能障礙的發(fā)生，提高患者術(shù)后生存率。