★ 劉志瑩 鄭衛(wèi)民 彭曉杰

(江西省兒童醫(yī)院腎內(nèi)科 南昌 330006)

乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎(Hepatitis B virus-associated glomeruloneph- ritis,HBV-GN)是乙型肝炎病毒感染引起的最常見的一種肝外病變，我國為乙型肝炎病毒感染高發(fā)區(qū)，因此我國HBV-GN的發(fā)病率較高，特別在兒童中其發(fā)病率更高，自1971年Combes等[1]首先描述了首例具有持續(xù)HBsAg血癥的患者發(fā)生了膜性腎病至今，有關(guān)HBV-GN的研究報道也較多，但其發(fā)病機制目前仍不是很清楚，為進一步探討HBV-GN的臨床病理特點及HBV在HBV-GN中的致病作用，本文就我科近15年來收治的經(jīng)腎活檢確診為HBV-GN且臨床資料完整的患兒的臨床病理資料進行了總結(jié)，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 研究對象 來自2001年1月—2015年12月住院經(jīng)腎活檢確診且臨床資料完整的HBV-GN患兒83例，其診斷標準符合中華醫(yī)學(xué)會兒科分會腎臟病學(xué)組2010年制訂的標準[2]。其中2001—2006年72例，占86.7%；2007—2015年11例，占13.3%。男63例，女20例，男女比例為3.15∶1.0；發(fā)病年齡為1.8～14歲(9.25±2.53)歲，起病至腎活檢時間平均為8月(5天～5歲)。

1.2 研究方法

1.2.1 臨床病理資料收集 記錄83例患兒入院時的臨床癥狀(如浮腫、血壓、血尿)及實驗室檢查結(jié)果(如尿常規(guī)、24 h尿蛋白定量、乙肝五項、免疫全套、血沉、血膽固醇、血白蛋白、血、尿HBV-DNA、肝腎功能等)及腎臟病理檢查結(jié)果(腎臟病理類型，免疫球蛋白、補體及HBsAg、HBcAg的沉積情況，腎小管、間質(zhì)損害情況)。

1.2.2 腎小管間質(zhì)損害評判方法 腎小管間質(zhì)各項病理參數(shù)的半定量積分采用Katafuchi[3]的標準，總積分位為9分，包括間質(zhì)性炎性細胞浸潤(0～3分)、 間質(zhì)纖維化(0～3分)和腎小管萎縮(0～3分)。腎小管間質(zhì)損害程度根據(jù)積分，分為無病變(0 分)、 輕度(1～3分)、 中度(4～6)和重度(7～9分)。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn) 單純性血尿4例(4.8%)；單純性蛋白尿8例(9.6%)；血尿和蛋白尿15例(18%)；腎病綜合征(NS)56例(67%)，其中單純型32例 ，腎炎型24例。伴水腫70例(84.3%)，高血壓9例(10.8%)。

2.2 HBV標志物情況

2.2.1 血、尿HBV標志物 血HBsAg、HBeAg、HBcAb陽性49例(59.3%)；HBsAg、HBeAb、HBcAb陽性22例(26.5%)；HBsAg、HBcAb陽性7例(8.4%)；HBsAg、HBeAg陽性3例(3.6%)；HBsAb、HBcAb陽性2例(2.4%)。血HBV-DNA>1.0*105copies/L者58例(69.8%)，尿HBV-DNA >1.0*105copies/L者47例(56.6%)。

2.2.2 腎組織HBV標志物 HBsAg沉積45例(54.2%)，HBcAg沉積7例(8.4%)，HBsAg、HBcAg同時沉積31例(37.3%)。

2.3 腎臟組織病理情況

2.3.1 病理分型 膜性腎病(MN)61例(73.4%)，系膜增生性腎小球腎炎(MsPGN)13例(15.6%)，膜增生性腎小球腎炎(MPGN)7例(8.4%)，毛細血管內(nèi)增生性腎小球腎炎(EnPGN)2例(2.4%)。

2.3.2 腎組織免疫球蛋白沉積 IgG、IgA、IgM、C3、C4沉積69例(83.1%)，IgG、IgA、C3沉積10例(12%)，IgG、IgM、C3沉積4例(4.8%)；免疫球蛋白呈多種類、多部位、廣泛沉積的特點；各種免疫球蛋白及補體沉積物在MN中主要分布于血管攀，少數(shù)沉積于系膜區(qū)；MsPGN主要分布于系膜區(qū)；MPGN則同時分布于系膜區(qū)和血管攀。HBsAg、HBcAg沉積部位與免疫球蛋白及補體沉積部位一致，其中35例腎小管上皮細胞HBcAg沉積，8例患兒腎間質(zhì)血管也可見HBcAg沉積。

2.4 不同腎間質(zhì)損害組臨床和病理情況重度腎間質(zhì)損害組24小時尿蛋白高于無損害組、輕度損害組、中度損害組，而白蛋白、血C3低于其它三組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。中重度損害組臨床類型以腎炎型腎病綜合征及蛋白尿和血尿為主，輕度損害組、無損害組以單純型腎病綜合征為主，且臨床類型多樣。病理類型上無損害組、輕中度損害組以MN為主，重度損害組以MPGN為主。中重度損害組腎組織乙肝病毒標志物以HBsAg、HBcAg同時沉積為主，且腎間質(zhì)、腎小管上皮細胞都存在不同程度的乙肝病毒標志物沉積，而輕度損害組、無損害組以HBsAg沉積為主，且腎小管上皮細胞和腎間質(zhì)很少有沉積。見表2。

表1 不同腎間質(zhì)損害組主要實驗室檢查

注：與無損害組、輕中度損害組比較，*P<0.05。

表2 不同腎間質(zhì)損害組臨床類型、病理類型、腎組織乙肝病毒標志物沉積情況

2.5 腎間質(zhì)損害與血、尿HBV-DNA載量的關(guān)系 52例腎間質(zhì)損害HBV-GN患兒腎間質(zhì)損害積分與血、尿HBV-DNA載量呈正相關(guān)(r血=0.827,P=0.000，r尿=0.836,P=0.000)。

3 討論

我國為乙型肝炎病毒感染高發(fā)區(qū)，因此我國HBV-GN的發(fā)病率較高，特別在兒童中其發(fā)病率更高，但既往研究表明隨著乙型肝炎病毒疫苗接種率的提高，其發(fā)病率有下降趨勢[4-5]。本研究資料表明近15年來84例HBV-GN患兒中，前6年HBV-GN72例，百分比86.7%，大大超過后9年的例數(shù)，這可能與乙型肝炎疫苗接種率的提高有關(guān)，因此推測HBV-GN是可預(yù)防的疾病，隨著乙型肝炎計劃免疫的實施，HBV感染率的下降，HBV-GN的患病率必定會逐漸減少。

本研究資料顯示兒童HBV-GN發(fā)病男高于女，學(xué)齡期兒童更多見。臨床類型多樣，如腎病綜合征、單純性血尿、單純性蛋白尿、血尿和蛋白尿，但以腎病綜合征為主，其次為血尿和蛋白尿。病理類型以MN為主，其次為MsPGN。HBV-GN患兒的MN不同于原發(fā)性MN，主要呈非典型性，光鏡下除彌漫性基底膜增厚外，還可伴有不同程度系模增生、膜增生、腎間質(zhì)不同程度損害，有時釘突形成不明顯，同一標本可見多種病變同時存在。這可能與HBV-GN的發(fā)病機制多樣化(免疫機制、病毒直接侵襲腎臟、遺傳因素、社會生物學(xué)因素等)有關(guān)[6-8]。

近年來，國內(nèi)外學(xué)者研究表明腎小管間質(zhì)病變與腎臟疾病的預(yù)后有極大的關(guān)系，是決定腎小球疾病預(yù)后最重要的病理學(xué)指標。本研究資料顯示不同腎間質(zhì)損害HBV-GN主要臨床實驗指標、臨床類型、病理類型及腎組織HBV病毒標志物沉積率不一樣。重度腎間質(zhì)損害組24小時尿蛋白高于無損害組、輕度損害組、中度損害組，而白蛋白、血C3低于其它三組，組間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。中重度損害組臨床類型以腎炎型腎病綜合征及蛋白尿和血尿為主，輕度損害組、無損害組以單純型腎病綜合征為主。病理類型上無損害組、輕中度損害組以MN為主，重度損害組以MPGN為主。我們既往研究[9]表明單純型腎病綜合征和MN干擾素聯(lián)合激素治療療效好于腎炎型腎病綜合征和MPGN。進一步證實了腎間質(zhì)損害程度可能是HBV-GN預(yù)后的主要因素之一。

有研表明[10-11]HBV直接感染腎組織細胞，產(chǎn)生病毒的殺細胞效應(yīng)，導(dǎo)致細胞破壞、死亡是引起HBV-GN最主要的機制之一，這也是使用核苷類藥物抗病毒治療HBV-GN的理論基礎(chǔ)。本組資料顯示腎間質(zhì)損害積分與血、尿HBV-DNA載量呈正相關(guān)，血、尿HBV-DNA載量越高，腎間質(zhì)損害積分越高，提示腎間質(zhì)損害越重。中重度損害組腎組織乙肝病毒標志物以HBsAg、HBcAg同時沉積為主，且腎間質(zhì)、腎小管上皮細胞都存在不同程度的乙肝病毒標志物沉積，而輕度損害組、無損害以HBsAg沉積為主，且腎小管上皮細胞和腎間質(zhì)很少有沉積。這可能與HBV病毒可直接以腎固有細胞為宿主細胞(尤其是腎小管上皮細胞)進行轉(zhuǎn)錄、復(fù)制，并原位表達其蛋白產(chǎn)物，誘發(fā)腎組織病理損傷有關(guān)。

本研究不足之處在于樣本量不多，僅限于我院資料，為進一步探討HBV-GN的臨床病理特點以更好的指導(dǎo)臨床治療尚需以后進行大樣本、多中心的研究。

[1]Combes B,Shorey J,Barrera A,et al.Glomerulonephritis with deposition of Australia antigen-antibody complexes in glomerular basement membrane[J].Lance,1971,2 (7118):234-237.

[2]中華醫(yī)學(xué)會兒科分會腎臟病學(xué)組.兒童常見腎臟疾病診治循證指南(試行)(五)：兒童乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎診斷治療指南[J].中華兒科雜志,2010,48(8):592-594.

[3]Katafuchi R,Kiyoshi Y,Oh Y,et al,Glomerular score as prognosticator in IgA nephropathy:its usefulness and limitation[J].Clin Nephrol,1998,49(1):1-8.

[4]孫利,徐虹,周利軍,等.接種乙型肝炎疫苗對兒童乙型肝炎病毒相關(guān)腎炎患病的影響[J].中華兒科雜志,2003,41(9):666-669.

[5]Bhimma R,Coovadia HM,Kramvis A,et al.The impact of the hepatitis B virus vaccine on the incidence of hepatitis B virus-associated membranous nephropathy[J].Arch Pediatr Adolesc Med,2003,157(10):1 025-1 030.

[6]徐茜茜,楊悅,李文歌.乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎發(fā)病機制的研究進展[J].中華腎病研究電子雜志,2016,5(2):85-87.

[7]魏日胞,李平,昊杰,等.205例乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的臨床及病理研究[J].中華實驗和臨床病毒學(xué)雜志,2010,24(6):464-467.

[8]楊琪,劉暢,潘濤,等. 144例乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎的臨床與病理分析[J].國際免疫學(xué)雜志，2014,37(5):453-455.

[9]胡寶金,劉志瑩,鄒音,等.乙型肝炎病毒相關(guān)性腎炎臨床病理分析及療效觀察[J].江西醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2008,48(1):78-80.

[10]周益,袁偉杰.病毒直接損傷作用在乙肝相關(guān)性腎炎發(fā)病機制中的地位[J].中華腎臟病雜志,2010,26(8):646-648.

[11]張瑜,周建華.乙型肝炎病毒X蛋白抑制足細胞增殖[J].中華腎臟病雜志,2010,26(2):116-122.