盛 秋，王亞妮，曹媛媛,徐欣雨，王 麗，李 芬

(1.西北工業(yè)大學(xué)醫(yī)院，陜西 西安 710072；2.西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院，陜西 西安 710061)

女性絕經(jīng)后出現(xiàn)的一系列相關(guān)癥狀嚴(yán)重影響著其生活質(zhì)量，替勃龍是目前解決絕經(jīng)后相關(guān)問題的最常用藥物之一[1]，其對(duì)靶器官的影響一直深受關(guān)注，尤其是治療期間子宮不規(guī)則出血的發(fā)生常引起治療對(duì)象不同程度的恐慌，甚至中斷治療。此外，關(guān)于絕經(jīng)后激素治療(menopause hormone therapy，MHT)期間發(fā)生出血時(shí)內(nèi)膜診刮界值的判定，目前尚未達(dá)成一致。本研究采用經(jīng)陰式超聲對(duì)絕經(jīng)后婦女替勃龍治療期間發(fā)生出血的子宮內(nèi)膜進(jìn)行觀察，并結(jié)合病理結(jié)果探討出血內(nèi)膜的診刮界值，從而為臨床提供可靠的理論依據(jù)。

1對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象

選取2009年6月至2014年3月期間于西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院婦女保健門診就診的311例絕經(jīng)后采用替勃龍治療的婦女為研究對(duì)象(治療組)，定期隨訪2年，對(duì)出血子宮內(nèi)膜進(jìn)行超聲監(jiān)測(cè)，收集出血內(nèi)膜組織，結(jié)合內(nèi)膜病理結(jié)果，進(jìn)一步探討發(fā)生出血時(shí)內(nèi)膜診刮界值。替勃龍治療方案：1.25mg/d，每日固定時(shí)間服用。所有研究對(duì)象均簽署經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)的知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：絕經(jīng)≥1年，血清促卵泡激素(follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH)>40IU/L、雌二醇(estradiol，E2)<20pg/mL；子宮及雙側(cè)卵巢未切除；未放置宮內(nèi)節(jié)育器或已取出，有絕經(jīng)相關(guān)癥狀，愿意進(jìn)行激素補(bǔ)充治療，未服用相關(guān)保健品。排除標(biāo)準(zhǔn)：激素治療禁忌癥者；采用其他性激素類藥物治療者；有出凝血障礙及其他血液性疾病史者；子宮內(nèi)膜病變。

同期以年齡和絕經(jīng)時(shí)間為配比條件，選取323例未進(jìn)行激素補(bǔ)充治療的絕經(jīng)婦女作為對(duì)照組。

1.2超聲檢查方法

采用Voluson E6(GE，美國(guó))彩色多普勒超聲診斷儀，陰式探頭頻率為7.5MHz。按統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)經(jīng)陰道檢查，于子宮縱切面測(cè)量?jī)?nèi)膜前后層(雙側(cè))厚度3次，取其平均值。

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

使用SPSS 13.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差描述，組間比較采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用頻數(shù)分布法描述，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。采用受試者工作特征曲線(receiver operator characteristic curve，ROC curve)及曲線下面積(area under ROC curve，AUC)分析子宮內(nèi)膜診刮界值。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2結(jié)果

2.1兩組的一般情況

治療組與對(duì)照組研究對(duì)象的年齡、絕經(jīng)年齡、絕經(jīng)時(shí)間、初潮年齡、孕次、產(chǎn)次及體質(zhì)指數(shù)(BMI)比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，見表1。

表1兩組一般情況的比較結(jié)果(χ±S)

Table 1 Comparison of general characteristics between two groups(χ±S)

2.2兩組子宮不規(guī)則出血發(fā)生情況

治療組311例中發(fā)生子宮不規(guī)則出血59例，出血發(fā)生率為18.97%；對(duì)照組323例，發(fā)生出血42例，出血發(fā)生率為13.00%。治療組出血的發(fā)生率高于對(duì)照組，兩組相比差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.157，P<0.05)。

2.3兩組出血內(nèi)膜厚度及診刮前內(nèi)膜厚度

治療組有59例出血，內(nèi)膜厚度平均為6.63±2.58mm，對(duì)照組有42例出血，內(nèi)膜厚度平均為6.65±3.34mm，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=1.543，P>0.05)，見圖1、圖2；其中治療組有49例行診刮，診刮時(shí)內(nèi)膜厚度平均為6.64±1.58mm，對(duì)照組有37例行診刮，診刮時(shí)內(nèi)膜厚度平均為6.82±2.12mm，兩者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.443，P>0.05)。

圖2 對(duì)照組出血內(nèi)膜聲像圖

Fig.2 Ultrasonography of bleeding endometrium in control group

2.4出血內(nèi)膜與未出血內(nèi)膜回聲比較情況

出血內(nèi)膜回聲與未出血內(nèi)膜回聲相比，回聲明顯不均勻，內(nèi)可見散在細(xì)小無回聲，宮腔線消失或顯影不清，內(nèi)膜與肌層邊界尚清晰，見圖3、圖4。

圖3 出血內(nèi)膜聲像圖

Fig.3 Ultrasonography of bleeding endometrium

圖4 未出血內(nèi)膜聲像圖

2.5兩組出血內(nèi)膜的病理診斷情況

兩組出血內(nèi)膜的病理診斷結(jié)果包括：萎縮性內(nèi)膜、分泌期改變內(nèi)膜、增殖期改變內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜炎、內(nèi)膜息肉及內(nèi)膜不典型增生。兩組內(nèi)膜病理改變發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=4.711，P>0.05)，見表2。

表2兩組內(nèi)膜病理學(xué)診斷比較結(jié)果[n(%)]

Table 2 Comparison of pathologic diagnostic results of endometrium between two groups[n(%)]

病理改變治療組對(duì)照組萎縮性內(nèi)膜23(46．94)20(54．05)分泌期改變7(14．29)3(8．11)增殖期改變14(28．57)4(10．81)子宮內(nèi)膜炎2(4．08)3(8．11)內(nèi)膜息肉3(6．12)6(16．22)內(nèi)膜不典型增生01(2．70)合計(jì)49(100．00)37(100．00)

2.6不同內(nèi)膜界值與病理診斷結(jié)果的關(guān)系

采用ROC曲線對(duì)治療組出血內(nèi)膜厚度與病理診斷結(jié)果進(jìn)行分析，ROC曲線結(jié)果顯示，以子宮內(nèi)膜厚度7.35mm為診刮界值時(shí)，其病理檢出的靈敏度和特異度分別為100.00%和79.07%；當(dāng)以7.45mm為界值時(shí)，其病理檢出的靈敏度和特異度分別為85.71%和86.05%；當(dāng)以7.55mm為界值時(shí)，其病理檢出的靈敏度和特異度分別為85.71%和93.02%；當(dāng)以7.65mm為界值時(shí)，其病理檢出的靈敏度和特異度分別為71.43%和97.67%，見圖5。AUC為0.96，P<0.05。

圖5治療組子宮內(nèi)膜厚度和病理結(jié)果的ROC曲線

Fig.5 ROC curve of endometrial thickness and pathologic results

3討論

3.1絕經(jīng)后替勃龍治療期間子宮不規(guī)則出血的發(fā)生情況

女性絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜隨著雌激素水平的下降逐漸萎縮，而采用絕經(jīng)后激素治療(menopausal hormone therapy，MHT)將對(duì)子宮內(nèi)膜再次產(chǎn)生作用而使其發(fā)生變化，因此臨床上絕經(jīng)后MHT期間子宮內(nèi)膜的監(jiān)測(cè)仍不可或缺，尤其對(duì)于發(fā)生出血者，超聲監(jiān)測(cè)仍是目前臨床首選檢查手段。

賴愛鸞等2004年研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后采用替勃龍治療5年期間，在滿1年、滿3年不滿5年及滿5年的患者中，子宮出血的發(fā)生率分別為28.6%、18.2%和11.1%。楊泉林等(2013年)研究發(fā)現(xiàn)出血的發(fā)生與藥物劑量存在一定相關(guān)性，替勃龍劑量為2.5mg/d較1.25mg/d出血的發(fā)生率高。本研究顯示，治療組出血發(fā)生率為18.97%，高于對(duì)照組的發(fā)生率(13.00%)(P<0.05)，絕經(jīng)后替勃龍治療增加了子宮不規(guī)則出血的發(fā)生率，這可能與外源性激素的添加有關(guān)。目前關(guān)于MHT期間子宮異常出血的發(fā)生機(jī)制仍不十分清楚[2]。

3.2絕經(jīng)后替勃龍治療對(duì)出血內(nèi)膜厚度及病理改變的影響

關(guān)于替勃龍對(duì)子宮內(nèi)膜厚度的影響報(bào)道不完全一致。有研究顯示，對(duì)絕經(jīng)后婦女給予小劑量替勃龍(1.25mg/d)12～24個(gè)月治療后，其內(nèi)膜厚度較未服用者無明顯改變[3]；另有研究表明，在服用替勃龍第一年內(nèi)內(nèi)膜厚度增加了1mm，但在后續(xù)的兩年內(nèi)再無增加[4]。本研究顯示，替勃龍治療組出血內(nèi)膜厚度及診刮時(shí)內(nèi)膜厚度與對(duì)照組相比差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(均P>0.05)，可見替勃龍短期治療較未治療者并未增加出血時(shí)內(nèi)膜的厚度。

有研究發(fā)現(xiàn)，絕經(jīng)后采用替勃龍治療后內(nèi)膜增殖期改變較未服用者比例顯著上升，而萎縮性內(nèi)膜比例下降，未發(fā)現(xiàn)內(nèi)膜增生過長(zhǎng)或非典型增生[4]。新近研究認(rèn)為替勃龍治療可能會(huì)輕度增加內(nèi)膜癌的發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)，即使是使用5年內(nèi)[5]。本研究顯示，治療組出血內(nèi)膜回聲雖較未出血者不均勻，但未發(fā)現(xiàn)有惡性病變的發(fā)生，出血內(nèi)膜病理改變與對(duì)照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，病理改變以增殖期和萎縮性改變?yōu)橹?。絕經(jīng)后子宮內(nèi)膜增殖期改變可能與下列因素有關(guān)：過高的FSH刺激萎縮的卵巢皮質(zhì)中間質(zhì)細(xì)胞分泌雌激素，外周脂肪組織中腎上腺皮質(zhì)分泌的雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素，絕經(jīng)2年內(nèi)，卵巢仍可以分泌少量雌激素，綜上原因，絕經(jīng)后部分女性內(nèi)膜可出現(xiàn)增生性改變，從而導(dǎo)致了子宮不規(guī)則出血的發(fā)生，而萎縮性內(nèi)膜腺體的腺管較細(xì)，易于堵塞形成囊腫，囊壁破裂，小靜脈淤滯破裂而致出，加之萎縮可形成淺表潰瘍等，均可導(dǎo)致絕經(jīng)后出血。

3.3絕經(jīng)后替勃龍治療期間出血內(nèi)膜診刮界值的分析

依據(jù)Meta分析結(jié)果，目前絕經(jīng)后診刮內(nèi)膜界值為3～5mm[6]，美國(guó)指南(ACOG Committee Opinion，2009年)推薦界值為5mm，其敏感度和陰性預(yù)測(cè)值分別為90%和99%。我國(guó)也多采用此標(biāo)準(zhǔn)。有研究認(rèn)為，界值為4mm，其靈敏度可達(dá)到95%，特異度為47%；以3mm為界值時(shí)靈敏度和特異度為98%和35%；以6mm為界值，敏感度和特異度為88.6%和90.6%，陽(yáng)性預(yù)測(cè)值為92%[4]?？梢姡瑑?nèi)膜界值過小雖可有效提高靈敏度，但特異度大大降低。此外，內(nèi)膜太薄往往取材不足而造成診斷上困難；若界值過大又勢(shì)必降低靈敏度，造成漏診而延誤患者治療時(shí)機(jī)。目前關(guān)于MHT期間出血內(nèi)膜的診刮界值是否與未采用者一致尚未見報(bào)道。如何確立MHT出血的內(nèi)膜診刮界值尚未定論。Levine等(1995年)研究發(fā)現(xiàn)因受外源性激素的作用影響，對(duì)于采用MHT的婦女內(nèi)膜厚度<8mm時(shí)可不需進(jìn)行診刮。另有研究認(rèn)為，對(duì)于采用MHT者其診刮內(nèi)膜閾值與未使用者無明顯差異[7]。本研究顯示，當(dāng)內(nèi)膜診刮界值為7.55mm時(shí)，其內(nèi)膜病理檢出的靈敏度和特異度分別為85.71%和93.02%；以7.45mm為界值時(shí)，雖然其靈敏度與7.55mm為界值時(shí)相同，但其特異度有所下降；而以7.65mm為界值時(shí)，其特異度大大提高，但靈敏度下降。雖然本研究治療組中出血內(nèi)膜無惡性病變，但綜合上述研究結(jié)果，從臨床實(shí)際出發(fā)可考慮對(duì)短療程替勃龍治療婦女發(fā)生不規(guī)則出血時(shí)，其診刮內(nèi)膜的界值可適當(dāng)放寬，當(dāng)然這一結(jié)果還需有更大樣本量的驗(yàn)證才能更為精確。

綜上所述，絕經(jīng)后短期替勃龍治療較未治療者而言，對(duì)發(fā)生出血內(nèi)膜的厚度及病理改變并未產(chǎn)生明顯影響，對(duì)需要診刮的內(nèi)膜其界值可考慮適當(dāng)放寬，以減少患者的痛苦和負(fù)擔(dān)。

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