姚麗鴿 陳 露 張彥華 王留晏 段方方 周寒麗

(鄭州市第三人民醫(yī)院腫瘤內(nèi)科二病區(qū)，河南 鄭州 450000)

肺癌的發(fā)病率呈逐年上升趨勢，據(jù)統(tǒng)計，其發(fā)病率和死亡率居所有惡性腫瘤之首。患者死亡的主要原因是遠處轉(zhuǎn)移，NCCN指南建議一線或二線治療達到穩(wěn)定后，可選擇維持治療[1]。目前指南推薦的維持治療藥物有EGFR-TKI及培美曲塞、多西他賽或吉西他濱[2]，因經(jīng)濟負擔(dān)重或不良反應(yīng)多，部分患者選擇等待觀察。沙利度胺為小分子谷氨酸衍生物，具有很強的免疫調(diào)節(jié)作用及抗腫瘤活性，有研究[3]指出沙利度胺能抑制血管生成，抑制多種腫瘤的生長、轉(zhuǎn)移和侵襲，可用于多種惡性腫瘤的維持治療。本研究為探索沙利度胺在NSCLC維持治療中的療效及安全性提供了臨床支持。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2014年12月—2016年12月我院NSCLC患者60例，一線或二線治療結(jié)束后，隨機分為治療組和對照組，各30例，分別予沙利度胺及單純對癥治療，于研究前、中、后分別測定兩組患者血清中bFGF水平。入組標(biāo)準(zhǔn)：(1)經(jīng)組織病理學(xué)確診為NSCLC的Ⅲ～Ⅳ期；(2)RECIST標(biāo)準(zhǔn)評價為SD；(3)KPS評分≥60分；(4)預(yù)計生存期≥3個月；排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)未經(jīng)病理或免疫組化明確診斷者；(2)放化療結(jié)束不足2個月者；(3)合并其他內(nèi)科嚴(yán)重疾病，尤其是深靜脈血栓者，不能耐受長期口服藥物者；(4)不能定期隨訪者。其中男性35例，女性25例；年齡35～69歲，平均年齡52歲；TNM Ⅲ期38例、Ⅳ期22例。兩組在性別、年齡、臨床分期等一般情況差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。

1.2治療方法

1.2.1治療方法 治療組:口服沙利度胺，50 mg/d起，睡前頓服，每周增加50 mg，達200 mg/d后維持；不能耐受加量的患者，維持原劑量；3周為1療程，無明顯不良反應(yīng)可長期維持。2～3療程復(fù)查評估1次，直至疾病進展。對照組: 定期隨訪，3個月復(fù)查1次，直至疾病進展。兩組均至少觀察12個月。

1.2.2檢測方法 采用雙抗體夾心ELISA法進行血清中bFGF檢測，分別于研究開始d1、8周、16周、24周、48周抽取空腹靜脈血5 ml，標(biāo)本采集分離后，編號密封冰箱中保存待測。操作嚴(yán)格按照試劑盒說明書進行。每個樣本檢測兩次，實驗過程重復(fù)兩遍。

1.3療效評價標(biāo)準(zhǔn) 參照 RECIST實體瘤療效評價體系。藥物不良反應(yīng)按 NCI-CTCAE(4.0版)抗癌藥物不良反應(yīng)分級標(biāo)準(zhǔn)評定。密切觀察各種不良事件和反應(yīng)并詳細記錄。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 組間臨床特征均衡性評估采用方差分析和χ2檢驗，所有統(tǒng)計分析均使用SPSS17.0完成。安全性評價采用描述性統(tǒng)計，P≤0.05為有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1兩組臨床療效對比 通過1年的評價監(jiān)測，治療組及對照組的RR率分別為13.3%和3.3%，P>0.05,兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義；兩組DCR率分別為73.3%和46.7%，0.01

表1 兩組療效對比

表2 兩組bFGF水平變化

注：兩組間對比P<0.05,差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2.2兩組不良反應(yīng)對比 治療組不良反應(yīng)發(fā)生率高于對照組，主要為嗜睡、頭暈、嘔吐、皮疹、末梢神經(jīng)炎等，但大多在2周內(nèi)逐漸耐受，兩組間差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0．05)。

表3 兩組主要不良反應(yīng)[n(%)]

注：兩組間P>0．05，差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

3 討 論

近年研究認(rèn)為,腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移依賴于腫瘤血管形成。抑制腫瘤血管新生已成為腫瘤治療的新靶點之一[4]。腫瘤細胞在VEGF、bFGF等促進血管內(nèi)皮細胞生長因子的刺激下具有誘導(dǎo)血管生成的潛能[5]。國內(nèi)外大量研究均顯示多種腫瘤組織中，VEGF、bFGF等存在過表達的現(xiàn)象[6]。VEGF、bFGF對內(nèi)皮細胞有促分裂和趨化作用，誘導(dǎo)胚胎發(fā)育，在腫瘤血管的形成中起到了重要的作用[7-8]。bFGF廣泛存在于中樞及外周神經(jīng)系統(tǒng)中，具有神經(jīng)營養(yǎng)作用[9]。bFGF還參與了腫瘤的形成過程，促進癌細胞分裂增殖、遷移分化及誘導(dǎo)新生血管的形成。相關(guān)研究顯示[10]，bFGF血清來源主要有兩個途徑:1.腫瘤細胞損害后釋放；2.腫瘤細胞衍生的旁分泌。Masanobu等[11]也發(fā)現(xiàn)bFGF可以使血管內(nèi)皮細胞大量合成一種蛋白酶類物質(zhì)，通過對血管內(nèi)皮細胞表面整合素的調(diào)節(jié)，促進血管內(nèi)皮細胞向外進行遷移。沙利度胺是一種新型的抗腫瘤藥物，對血管生成具有強效抑制作用，從而能夠破壞腫瘤細胞的血供及新生血管生成，使腫瘤細胞發(fā)生缺血、缺氧、壞死[12]。Frank Me等[13]報道口服沙利度胺能抑制兔角膜中堿性成纖維細胞生長因子bFGF和VEGF的表達，從而減少兔角膜中血管的生成。此外，體外實驗也證實了沙利度胺對血管生成的抑制作用[14],沙利度胺目前被用于治療多種腫瘤如神經(jīng)膠質(zhì)瘤、腎癌[15]、肝癌、卵巢癌、前列腺癌[16]、乳腺癌[17]等。本研究中沙利度胺維持治療能提高晚期NSCLC患者的DCR，且不良反應(yīng)可耐受，安全性較好；同時可降低NSCLC患者血清bFGF 的表達水平。bFGF在腫瘤組織中表達明顯增高，而沙利度胺在NSCLC維持治療中能夠降低bFGF在患者體內(nèi)的表達，提示bFGF與腫瘤的發(fā)生發(fā)展有著特異的聯(lián)系，這與趙軍等[18]的研究結(jié)果相符。沙利度胺價格低廉，療效確切，可作為無法承受靶向或化療藥物維持治療的晚期NSCLC患者維持治療藥物的另一選擇。

綜上所述，沙利度胺維持治療能夠提高晚期NSCLC患者維持治療中的DCR，且不良反應(yīng)可耐受，安全性好；可降低NSCLC患者血清bFGF 的表達水平。

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