郝利強 王 彤 張瑞澤 王成麗 李洪爽

(泰山醫(yī)學(xué)院 藥學(xué)院，山東 泰安 271016)

嗎啉作為一種雜環(huán)結(jié)構(gòu)片段，由于其能較好地調(diào)節(jié)分子水溶性，改善分子的脂水分配系數(shù)(LogP)，因此被廣泛嵌合在已上市的藥物(如抗菌藥利奈唑酮、抗抑郁藥嗎氯貝胺等)及活性小分子[1-2]中。在眾多功能化的含嗎啉環(huán)的結(jié)構(gòu)片段中，4-芐基嗎啉及其類似物[3]吸引了諸多研究興趣。據(jù)文獻報道，4-芐基嗎啉主要有以下幾種合成方法：①以嗎啉和鹵化芐為原料，在堿作用下直接進行親核取代反應(yīng)制得；②以苯、多聚甲醛和嗎啉為原料經(jīng)Mannich反應(yīng)制得[4]；③以苯甲醛和嗎啉為原料在NaBH(OAc)3或NaBH3CN作用下經(jīng)還原胺化反應(yīng)制備[5]。以上合成方法雖然步驟精短高效，但并不能直接適用于苯環(huán)上同時存在鹵素和酚羥基的4-芐基嗎啉的合成，因此有必要探索新型方法合成此類結(jié)構(gòu)。

四氫苯并噻唑骨架是一類具有新穎化學(xué)結(jié)構(gòu)的小分子抗腫瘤藥物[6]。筆者課題組在合成此類化合物WT-1過程中(圖1)，探索了一條新型合成路線制備此化合物的關(guān)鍵中間體2-氯-4-(嗎啉甲基)苯酚(1)。即以3-氯-4-羥基苯甲醛(2)為原料(圖2)，首先利用烯丙基溴保護酚羥基得到4-(烯丙氧基)-3-氯苯甲醛(3)，隨后在NaBH(OAc)3作用下與嗎啉發(fā)生還原胺化反應(yīng)制備4-(4-(烯丙氧基)-3-氯芐基)嗎啉(4)，最后采用Pd(PPh3)4/K2CO3[7]體系脫除烯丙基保護基合成了目標(biāo)化合物(1)。

圖1 新型抗腫瘤小分子WT-1

圖2 目標(biāo)化合物的合成路線

1 材料與方法

1.1材料與試劑

3-氯-4-羥基苯甲醛，百靈威試劑公司產(chǎn)品；烯丙基溴，阿拉丁試劑公司產(chǎn)品；四三苯基膦鈀，阿拉丁試劑公司產(chǎn)品；其他試劑均為分析純，阿拉丁試劑公司產(chǎn)品。柱層析硅膠(200～300目)，青島海洋化工有限公司產(chǎn)品。

1.2儀器設(shè)備

Bruker Avance 400 MHz核磁共振儀(四甲基硅烷為內(nèi)標(biāo)，氘代丙酮為溶劑)，德國Bruker公司；Agilent 1100 ESI-MS液質(zhì)聯(lián)用儀，美國Agilent公司；X-4型數(shù)字顯示顯微熔點測定儀，北京泰克儀器有限公司。

1.3實驗方法

1.3.14-(烯丙氧基)-3-氯苯甲醛(3)的合成

于100 ml圓底燒瓶中，依次加入2.04 g (13 mmol)3-氯-4-羥基苯甲醛(2)，1.69 ml烯丙基溴(19.5 mmol)及3.59 g (26 mmol)碳酸鉀，溶于60 ml丙酮中。充入氬氣后，反應(yīng)混合液加熱回流18 h，TLC跟蹤監(jiān)測反應(yīng)[v (石油醚):v (乙酸乙酯) = 3∶1]。反應(yīng)完畢，冷卻至室溫，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物進行柱層層析純化，得2.0 g淡黃色油狀物，收率78%。1H-NMR (400 MHz，Acetone-d6)，δ：9.90 (s，1H)，7.94 (s，1H)，7.88 (d，J= 8.8 Hz，1H)，7.33 (d，J= 8.4 Hz，1H)，6.08～6.17 (m，1H)，5.52 (d，J=17.2 Hz，1H)，5.33 (d，J=10.4 Hz, 1H)，4.83 (d，J= 4.8 Hz，2H)；ESI-MS: calculated, 196.63; found, 197.13, [M+H]+。

1.3.24-(4-(烯丙氧基)-3-氯芐基)嗎啉(4)的合成

于50 ml圓底燒瓶中，加入967 mg (4.9 mmol) 4-(烯丙氧基)-3-氯苯甲醛(3)及0.43 ml (4.9 mmol)嗎啉，隨后加入1.46 g (6.9 mmol)三乙酰氧基硼氫化鈉，反應(yīng)混合液于氬氣保護下室溫攪拌過夜。反應(yīng)完畢，加入飽和的碳酸氫鈉溶液，乙酸乙酯萃取，無水硫酸鈉干燥，過濾，濾液減壓濃縮，剩余物進行柱層層析純化，得895.8 mg淡黃色油狀物，收率68%。1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6)，δ：7.37 (s, 1H), 7.22 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d,J=8.4 Hz, 1H), 6.04-6.14 (m, 1H), 5.47 (d,J= 17.2 Hz, 1H), 5.27 (d,J=10.4 Hz, 1H), 4.65 (d,J= 4.8 Hz, 2H), 3.60 (t,J= 4.4 Hz, 4H), 3.41 (s, 2H), 2.37 (m, 4H); ESI-MS: calculated, 267.75; found, 268.16, [M+H]+。

1.3.32-氯-4-(嗎啉甲基)苯酚(1)的合成

于25 ml圓底燒瓶中，加入500 mg (1.87 mmol) 4-(4-(烯丙氧基)-3-氯芐基)嗎啉(4)，10 ml甲醇溶解后，加入21.6 mg (0.0187 mmol)四三苯基膦鈀，于氬氣保護下室溫攪拌5 min，隨后加入774.3 mg (5.6 mmol)碳酸鉀，繼續(xù)室溫攪拌3 h。反應(yīng)完畢，過濾，濾餅用甲醇洗滌，濾液減壓濃縮，加入水，小心調(diào)節(jié)pH值至7，固體過濾，正己烷重結(jié)晶，得349.1 mg淡黃色固體，收率82%。m.p. 170℃～172 ℃；1H-NMR (400 MHz, Acetone-d6)，δ：8.59 (br s, 1H), 7.30 (d,J=1.2 Hz, 1H), 7.12 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 6.95 (d,J= 8.4 Hz, 1H), 3.60 (t,J=4.4 Hz, 4H), 3.39 (s, 2H), 2.37 (m, 4H); ESI-MS: calculated, 227.69; found, 228.17, [M+H]+。

2 結(jié) 果

2.1酚羥基保護基的選擇

選擇何種酚羥基保護基為合成目標(biāo)化合物的關(guān)鍵因素。此保護基在進行保護和脫保護過程中不能影響其他基團(即氯原子)。芐基是較常采用的酚羥基保護基。芐醚在脫除過程中，通常采用H2/Pd/C或BCl3條件，但H2/Pd/C條件往往極易脫除原料3-氯-4-羥基苯甲醛中的氯原子，因此并不適合脫除芐基。此外，BCl3條件需低溫、無水溶劑，反應(yīng)條件較為苛刻。綜合比較而言，烯丙基做為酚羥基保護基在脫除過程中僅僅采用催化量的Pd(PPh3)4，不僅于室溫即可進行，而且也不影響分子中的其他基團，因此在制備目標(biāo)化合物時選擇烯丙基作為酚羥基保護基。

2.2脫除烯丙基保護基的反應(yīng)條件優(yōu)化

表1 反應(yīng)因素對(1)產(chǎn)率的影響

如表1所示，我們對影響目標(biāo)化合物(1)產(chǎn)率的反應(yīng)因素進行了考察。結(jié)果表明，鈀的種類對(1)的產(chǎn)率影響較大，當(dāng)采用二價鈀如PdCl2或PdCl2(PPh3)2的收率均不如采用零價鈀Pd(PPh3)4收率高；當(dāng)考察堿的種類時發(fā)現(xiàn)采用Na2CO3或Cs2CO3時收率均不如K2CO3，采用t-BuOK時的收率基本與K2CO3相當(dāng)，但是考慮成本因素，以采用K2CO3較為適宜；隨后進一步考察了反應(yīng)溶劑對脫除烯丙基保護基的影響，發(fā)現(xiàn)采用甲醇時的收率最高，可達82%。

3 討 論

以3-氯-4-羥基苯甲醛(2)為起始原料，采用烯丙基溴保護酚羥基，隨后經(jīng)還原胺化反應(yīng)得到關(guān)鍵中間體4-(4-(烯丙氧基)-3-氯芐基)嗎啉(4)。對脫除烯丙基保護基的反應(yīng)條件進行了優(yōu)化：以Pd(PPh3)4為催化劑、K2CO3為堿、在甲醇中反應(yīng)時收率最高，達到82%。三步反應(yīng)總收率為43.5%，且中間體和目標(biāo)產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)均經(jīng)ESI-MS、1H-NMR確證。此合成方法操作簡單、反應(yīng)條件溫和并且收率較高，不僅適合對含有多種官能團的4-芐基嗎啉類結(jié)構(gòu)進行合成，也為四氫苯并噻唑類抗腫瘤小分子藥物的合成和后續(xù)生物活性測試奠定了基礎(chǔ)。

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