陳小青，王迎春

膽汁淤積是由于炎癥、結(jié)石和腫瘤等各種原因引起肝細(xì)胞或膽管細(xì)胞膽汁生成功能障礙、膽汁分泌受抑制或排泄受阻，膽汁淤積，膽管內(nèi)壓增高達(dá)到一定程度后連接毛細(xì)膽管和膽管的Hering壺腹破裂，膽汁逆流入淋巴、血液循環(huán)系統(tǒng)而出現(xiàn)的病理現(xiàn)象[1]。

1 定義

廣義的膽汁淤積包括肝內(nèi)膽汁淤積和肝外膽汁淤積。肝內(nèi)膽汁淤積是指膽汁合成、分泌、排泄障礙原發(fā)于肝內(nèi)；肝外膽汁淤積是由肝內(nèi)大膽管或肝外膽管器質(zhì)性或機(jī)械性病變所引起。狹義的膽汁淤積僅包括肝內(nèi)膽汁淤積，也是臨床上較為常用的說法。2015年膽汁淤積性肝病診治共識[2]和2009年EASL臨床實(shí)踐指南[3]對于“膽汁淤積性肝病”的定義也特指“肝內(nèi)膽汁淤積性肝病”，以“ALP＞1.5倍正常上限，且GGT＞3倍正常上限”為該病的診斷標(biāo)準(zhǔn)。此外，特殊膽汁淤積性肝病如進(jìn)行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積（PFIC）Ⅰ型和Ⅱ型、良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積（BRIC）等，血清GGT可不增高，診斷時需特別留意，以避免漏診和誤診。

2 病因分類與發(fā)病機(jī)制

引起膽汁淤積的病因較多，常見的病因主要有病毒、藥物、酒精、結(jié)石、腫瘤、自身免疫和遺傳代謝等。根據(jù)原發(fā)疾病的性質(zhì)可以將肝內(nèi)膽汁淤積分為良性肝內(nèi)膽汁淤積和惡性肝內(nèi)膽汁淤積，良性疾病多見。根據(jù)發(fā)病部位可分為肝細(xì)胞性膽汁淤積、膽管性膽汁淤積和混合性膽汁淤積。肝細(xì)胞性膽汁淤積的病因主要包括各型病毒性肝炎、酒精或非酒精性肝病、妊娠并發(fā)癥、藥物性肝損傷、遺傳、腫瘤、全胃腸外營養(yǎng)等因素。膽管性膽汁淤積是由于免疫相關(guān)疾病和遺傳代謝性疾病導(dǎo)致，主要包括自身免疫性肝病、移植物抗宿主病、藥物性膽管病、各種繼發(fā)性硬化性膽管炎和膽管壁缺失或發(fā)育異常等。肝細(xì)胞和膽管均受損害則為混合性膽汁淤積。

肝內(nèi)膽汁淤積是由于肝細(xì)胞功能障礙或者毛細(xì)膽管、細(xì)膽管和小葉間膽管發(fā)生病變或阻塞所導(dǎo)致的膽汁淤積[2，4，5]。肝內(nèi)膽汁淤積可單獨(dú)出現(xiàn)，也可與肝實(shí)質(zhì)損害共存，發(fā)病機(jī)制目前尚不完全清楚，一般認(rèn)為膽汁酸轉(zhuǎn)運(yùn)排泄障礙可能與鈉離子-?；悄懰峁厕D(zhuǎn)運(yùn)肽（NTCP）表達(dá)下調(diào)[6]、毛細(xì)膽管轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)改變、毛細(xì)膽管水通道通透性減弱[7]、毛細(xì)膽管和肝內(nèi)膽管功能障礙或阻塞、膽酸代謝異常等有關(guān)。

3 治療方法

目前，膽汁淤積性肝病尚無特效的治療方法，病因治療是治療的關(guān)鍵。藥物治療可減輕肝臟損害，緩解臨床癥狀。非生物型人工肝等干預(yù)性治療方法一般用于出現(xiàn)重度黃疸或嚴(yán)重瘙癢經(jīng)積極內(nèi)科治療無效時，出現(xiàn)肝衰竭者可以考慮肝移植。有膽道狹窄或梗阻者可行內(nèi)鏡治療或手術(shù)干預(yù)，PTCD可用于晚期惡性梗阻性黃疸患者的減黃減壓治療，以延長生命。

3.1 慢性乙型和丙型肝炎所致膽汁淤積的治療 關(guān)鍵是抗病毒治療，膽汁淤積明顯者可用熊去氧膽酸（UDCA）或S-腺苷蛋氨酸(SAMe），其退黃效果優(yōu)于常規(guī)保肝治療。UDCA[8]可有效改善慢性肝炎患者血生化指標(biāo)，但對肝臟的組織學(xué)沒有影響?？啥坛淌褂媚I上腺皮質(zhì)激素，需排除相關(guān)禁忌證，如活動性消化性潰瘍、新近手術(shù)、傳染性疾病等。急性肝炎無須特殊治療，大多能自愈，伴有嚴(yán)重黃疸者可使用藥物治療。

3.2 感染所致膽汁淤積的治療 最重要的措施是抗感染、清除內(nèi)毒素血癥，也可考慮在抗感染的基礎(chǔ)上慎用糖皮質(zhì)激素，但需除外禁忌證。

3.3 酒精性肝病所致膽汁淤積的治療 原則是戒酒和營養(yǎng)支持治療。對于合并膽汁淤積的重癥病例，推薦使用糖皮質(zhì)激素治療。2010年美國胃腸病學(xué)會酒精性肝病診療指南[9]推薦用Maddrey辨別函數(shù)（MDF）評估疾病預(yù)后，“MDF=4.6×（凝血酶原時間-對照凝血酶原時間）+總膽紅素（mg/dl）”。MDF評分≥32為高風(fēng)險病死率患者，可慎用腎上腺皮質(zhì)激素治療；MDF評分＞54患者，使用激素治療的病死率較未使用患者高。此外，腺苷蛋氨酸可以改善肝損傷生化指標(biāo)，多烯磷脂酰膽堿能防止組織學(xué)惡化的趨勢，還原型谷胱甘肽等藥物有不同程度的抗氧化作用。

3.4 非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）所致膽汁淤積的治療 首先應(yīng)治療原發(fā)基礎(chǔ)疾病或伴隨疾病，NAFLD出現(xiàn)膽汁淤積可能提示肝損傷嚴(yán)重，伴有膽汁淤積者可選用熊去氧膽酸或S-腺苷蛋氨酸，法尼醇X核受體激動劑OCA[10]都具有改善肝纖維化的作用，對發(fā)展至失代償期肝硬化和肝功能衰竭或有并發(fā)癥時，唯一有效的治療方法為肝移植。

3.5 藥物所致膽汁淤積的治療 需立即停用相關(guān)藥物，黃疸可在停藥后數(shù)周或數(shù)月內(nèi)消退，無需特殊治療。SAMe、UDCA、還原型谷胱甘肽、多稀磷脂酰膽堿等能有效改善肝損傷生化指標(biāo)，對于免疫介導(dǎo)的藥物性肝損傷可選擇使用糖皮質(zhì)激素。

3.6 自身免疫性疾病所致膽汁淤積的治療 主要包括原發(fā)性膽汁性肝硬化（PBC）、自身免疫性膽管炎（AIC）和原發(fā)性硬化性膽管炎（PSC）3種。UDCA是PBC患者的治療選擇，對提高PBC患者的生存率具有良好的效果，對UDCA治療效果差的患者可考慮重疊AIH的可能。2009年EASL臨床實(shí)踐指南[2]建議對無肝硬化的患者可給予熊去氧膽酸聯(lián)合苯扎貝特或者布地奈德治療。臨床上，常用UDCA聯(lián)合糖皮質(zhì)激素治療PBC/AIH重疊綜合征患者，免疫抑制劑能否同時使用仍存在爭議。伴隨有瘙癢、黃疸和脂肪瀉的患者可用維生素A、D、K、鈣劑或糖類皮質(zhì)素。目前，對PSC尚無有效的治療方法，主要針對其并發(fā)癥進(jìn)行對癥治療，膽道狹窄可采用ERCP及內(nèi)鏡治療，效果差時可考慮外科手術(shù)，肝移植是治療終末期PSC患者唯一的方法。

3.7 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥（ICP）的治療 目標(biāo)是緩解瘙癢癥狀，改善肝功能，延長孕周，降低新生兒死亡率[11]。UDCA可作為治療的一線藥物，可以改善67%～80%ICP患者的瘙癢和血清肝功能指標(biāo)[12]。SAMe可改善肝生化指標(biāo)，常用于UDCA標(biāo)準(zhǔn)治療后瘙癢無明顯減輕的患者。地塞米松主要用于促進(jìn)胎肺成熟，但會影響新生兒的神經(jīng)系統(tǒng)，因此不作為ICP首選治療。凝血酶原時間延長需及時補(bǔ)充維生素K。在藥物治療的同時，加強(qiáng)胎兒監(jiān)護(hù)，把握時機(jī)，及時終止妊娠。

3.8 常用藥物 UDCA是治療膽汁淤積最常用的藥物，也是目前唯一被國內(nèi)外指南推薦用于治療PBC的藥物，具有利膽、抗纖維化、抗凋亡作用[13]。臨床上，通常用生化指標(biāo)來評價UDCA的療效。UDCA[8]可有效改善PBC患者血生化指標(biāo)，緩解肝臟組織學(xué)變化，避免治療失敗。去甲熊去氧膽酸（norUDCA）和?；切苋パ跄懰幔═UDCA）[14]等新型膽汁酸治療藥物具有更低的細(xì)胞毒性，有望成為治療膽汁淤積性肝病的新選擇；SAMe是由SAMe合成酶催化蛋氨酸和ATP而合成的一種生理活性分子，可用于肝細(xì)胞性膽汁淤積、妊娠所致膽汁淤積和藥物性膽汁淤積。SAMe[15]參與磷脂酰膽堿合成,是主要的谷胱甘肽前體和甲基供體，可增加疏水膽汁酸的溶解性，減少活性氧含量，減輕肝細(xì)胞毒性作用。SAMe[15，16]通過增加膜磷脂的合成和Na-KATP酶活性，影響肝細(xì)胞質(zhì)膜的成分和流動性，提高激素代謝產(chǎn)物的甲基化，促進(jìn)膽酸轉(zhuǎn)運(yùn)、膽汁排泄。SAMe[3]可以影響多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的代謝,調(diào)節(jié)患者的焦慮和抑郁情緒。SAMe能促進(jìn)褪黑素的合成，有效調(diào)節(jié)慢性疾病患者的睡眠狀態(tài)，改善患者疲勞狀態(tài)，同時還能降低人體高半胱氨酸水平；奧貝膽酸（OCA）是鵝去氧膽酸的半合成類似物，能夠激活法尼酯X受體（FXR），促進(jìn)膽汁酸的分泌，抑制膽汁酸的重?cái)z取。OCA常用于對UDCA治療方案應(yīng)答較差的PBC患者,能有效降低血清ALP和GGT水平，具有良好的抗膽汁淤積作用。OCA會引起瘙癢、疲勞、腹痛、關(guān)節(jié)痛、影響膽汁流速等不良反應(yīng)，禁用于肝外膽道梗阻患者。OCA還可有效緩解NAFLD引起的膽汁淤積、逆轉(zhuǎn)肝纖維化、降低門脈高壓，對膽汁酸的代謝、脂代謝和糖代謝有顯著的調(diào)節(jié)作用；非諾貝特類藥物可以激活過氧化物酶體增殖物激活受體α配體（PPARα），誘導(dǎo)膽管側(cè)Mdr2的表達(dá)[17]，增加膽汁中磷脂比例，減少疏水膽汁酸對膽管的損傷。通過改善線粒體β-氧化，減輕氧化應(yīng)激和炎癥因子水平，有效降低血清AST、ALT和ALP水平，抑制膽汁酸合成，恢復(fù)膽汁酸代謝紊亂狀態(tài)，同時可減輕異硫氰酸 α-萘酯（ANIT）誘導(dǎo)的膽汁淤積[18，19]。研究證明[20]在PBC患者，非諾貝特類藥物與UDCA聯(lián)用比UDCA單用更有效；中草藥在黃疸的治療中有較好的作用，辨證論治是主要的治療原則。臨床上，常用的有茵陳蒿湯、舒肝寧、降疸湯、半截葉等藥物，具有清熱解毒、利濕退黃，益氣扶正、疏肝利膽等作用。托尼萘酸[21]是由一萘乙酸和甲基苯甲醇煙酸酯組成的復(fù)方制劑，可促進(jìn)生理性膽汁分泌,抗感染，可有效減輕膽管的炎性水腫,緩解肝內(nèi)膽汁淤積。目前，中草藥在臨床上已被廣泛應(yīng)用于肝內(nèi)膽汁淤積的治療，但具體適應(yīng)證、作用機(jī)制及對膽汁成分的具體影響還有待進(jìn)一步研究。

4 小結(jié)

肝內(nèi)膽汁淤積性疾病是由多種病因?qū)е碌摹l(fā)病機(jī)制復(fù)雜的臨床綜合征，在治療時應(yīng)根據(jù)情況選擇個體化治療方法，針對性地給予治療。治療原則以病因治療及對癥治療為關(guān)鍵和基礎(chǔ)，藥物治療和干預(yù)性治療為輔助。認(rèn)識各種膽汁淤積性肝病的病因及發(fā)病機(jī)制有助于多方面尋找更合適的治療方法，更有效地改善膽汁淤積。

[1]Beuers U，Trauner M，Jansen P，et a1．New paradigms in the treatment of hepatic cholestasis：from UDCA to FXR，PXR and beyond．J Hepatol，2015，62（IS）：S25-S37.

[2]中華醫(yī)學(xué)會肝病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會消化病學(xué)分會，中華醫(yī)學(xué)會感染病學(xué)分會.膽汁淤積性肝病診斷和治療共識（2015）．實(shí)用肝臟病雜志，2016，19（6）：Ⅰ-Ⅺ．

[3]European Association for the Study of the Liver．EASL clinical practice guidelines：Management of cholestatic liver diseases．J Hepatol，2009，51（2）：237-267．

[4]Burt AD，Portman BC，F(xiàn)errell LD.Mac Sween's pathology of the liver. 6th ed．Spriger Medizin Verlag Herdelberg，2012：503-562．

[5]Bacon BR，O’Grady JG，Di Biscglie AM，et al．Comprehensive clinical hepatology．2nd ed．Elsiver，2006：87．

[6]Greupink R，Nabuurs SB，Zarzycka B，et al．In silico identification of potential cholestasis-inducing agents via modeling of Na(+)-dependent taurocholate cotransporting polypeptide substrate specificity．Toxicol Sci，2012，129（1）：35-38．

[7]Jang JH，Rickenbacher A，HumarB，et al．Serotonin protects mouse liver from cholestatic injury by decreasing bile salt pool after bile duct ligation．J Hepatol，2012，56（1）：209-218．

[8]Simko V，Michael S，Prego V.Ursodeoxycholic therapy in chronic liver disease：a meta-analysis in primary biliary cirrhosis and in chronic hepatitis．J Gastroenterol，1994，89（3）：392-398．

[9]O'Shea RS，Dasarathy S，Mc Cullough AJ，et al．Practice parameters committee of the American College of Gastroenterology．J Hepatol，2010，51（1）：307-328．

[10]Neuschwander-Tetri BA，Loomba R，Sanyal AJ，et al．FarnesoidX nuclear receptor ligand obeticholic acid for non-cirrhotic，non-alcoholic steatohepatitis（FLINT）：a multicentre，randomised，placebo-controlled trial.Lancet，2015，385：956-965．

[11]膽汁淤積性肝病診斷治療專家委員會.膽汁淤積性肝病診斷治療專家共識 2013. 中國肝臟病雜志，2013，4（1）：53-64．

[12]Williamson C，Hems LM，Goulis DG，et al．Clinical outcome in a series of cases of obstetric cholestasis identified via a patient support group．BJOG，2004，111：676-681．

[13]Paumgartner G，Pusl T．Medical treatment of cholestatic liver disease．Clin Liver Dis，2008，12（1）：53-80．

[14]Trauner M，Halilbasic E，Kazemi-Shirazi L，et al．Therapeutic role of bile acids and nuclear receptor agonists in fibrosing cholangiopathies．Dig Dis，2014，32：631-636．

[15]Zhang Y，Lu L，VictorDW，etal．Ursodeoxycholic acid and S-adenosylmethionine for the treatment of intrahepatic cholestasis of pregnancy：A Meta-analysis．Hepat Mon，2016，16（8）：e38558．

[16]Yang X．S-adenosyl-methionine for the treatment of drug-induced liver disease in 20 patients．World Chin J Digestol，2001，9：807．

[17]Chianale J，Vollrath V，Wielandt AM，et al．Fibrates induce mdr2 gene expression and biliary phospholipid secretion in the mouse．Biochem J，1996，314（3）：781-786．

[18]Levy C，Peter JA，Nelson DR，et al．Pilot study：fenofibrate for patients with primary biliary cirrhosis and an incomplete response to ursodeoxycholic acid．Aliment Pharmacol Ther，2011，33：235-242．

[19]Zhao Q，Yang R，Wang J，et al．PPARαactivation protects against cholestatic liver injury．Sci Rep，2017，7（1）：9967．

[20]Cheung AC，Lapointe-Shaw L，Kowgier M，et al．Combined ursodeoxycholic acid（UDCA） and fenofibrate in primary biliarycholangitis patients with incomplete UDCA response may improve outcomes．Aliment Pharmacol Ther，2016，43：283-293．

[21]王潤華．GALLE-DONAU（加諾）的基礎(chǔ)研究及臨床應(yīng)用．中國醫(yī)院用藥評價與分析，2002，2（4）：226-227．