曾民德

2001年Unger把過(guò)量的游離脂肪酸（FFA）由脂肪組織（AT）異位集聚于非AT（NAT）引起細(xì)胞損傷現(xiàn)象稱為脂肪毒，胰島素抵抗（IR）和脂凋亡是其兩個(gè)特征性表型。近來(lái)，研究認(rèn)為脂毒性是NAFLD的多重打擊的主軸，其多臂表型介導(dǎo)了NAFLD進(jìn)展及代謝綜合征（MS）發(fā)生[1-5]。此假設(shè)日益受到重視，成為當(dāng)前研究的熱點(diǎn)。

1 NAFLD是脂毒性肝病

1.1 脂滴（LD）是脂肪肝（FL）形成的根[6-8]FL不僅是肝細(xì)胞脂質(zhì)貯聚，且有LD形成。LD為高動(dòng)力性多功能細(xì)胞器。初生LD在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）以甘油三酯（TG）和膽固醇酯為核心，環(huán)繞磷脂單層形成，隨著其成長(zhǎng)成熟，LD合成脂質(zhì)、外被蛋白（PLINS）、跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白、酶蛋白、轉(zhuǎn)錄因子、組蛋白及其他LD蛋白，構(gòu)成膜脂質(zhì)雙層結(jié)構(gòu)的細(xì)胞器。胞質(zhì)的LD與其他細(xì)胞器對(duì)話，細(xì)胞核LD誘導(dǎo)核受體（NR）及其信號(hào)改變。PNPLA3基因表達(dá)于LD。PLINS、細(xì)胞死亡誘致的DNA碎片效應(yīng)物（CIDE）、LD蛋白組分及脂質(zhì)的異常增多均可誘發(fā)LD增大、融合和異位。脂毒性反應(yīng)程度與LD組分、大小、數(shù)量、形態(tài)和分布的改變有關(guān)。

1.2 FL成為脂質(zhì)異位的起源[9-12，16]FL通過(guò)脂質(zhì)從頭合成（DNL）、LD降解及脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的更位介導(dǎo)脂質(zhì)肝外異位。DNL以乙酰CoA為起始底物，轉(zhuǎn)化為葡萄糖生成脂質(zhì)。胰島素（INS）和葡萄糖激活CoA羧化酶（ACC）、固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白（SREBP）、肝 X 受體（LXR）/膽汁酸受體（FXR）/過(guò)氧化物酶體增殖物活化受體（PPAR）反應(yīng)主軸增加DNL。ER膜蛋白INS誘導(dǎo)基因（Insig）與SREBP裂解激活蛋白（Scap）和SREBP形成復(fù)合物，IR和ER應(yīng)激（ERS）誘致ER膜損傷，使SREBP由復(fù)合物中離解出來(lái)。許多信號(hào)分子通路參與調(diào)節(jié) DNL，包括腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）、脂素 1（Lipin-1）、脂聯(lián)素（APN）、沉默信息調(diào)節(jié)因子 1（SIRT-1）、叉頭盒蛋白 O（FOXO）、PPAR、內(nèi)源性大麻素系統(tǒng)（ECS）、瘦素（LEP）、視黃醇結(jié)合蛋白4（RBP-4）等。由于匯管區(qū)周圍肝細(xì)胞存在選擇性IR，其DNL增加較肝小葉中央?yún)^(qū)肝細(xì)胞更顯著。LD可通過(guò)降解及自噬釋放脂質(zhì)。LD表達(dá)脂肪TG脂酶（ATGL）/PNPLA2、羧基脂酶、CIDEB、溶酶體脂酶 /鳥苷三磷酸酶RABT等降解酶催化脂解。IR、TNF-α、氧應(yīng)激（OS）-PPAR 通路、APN/LEP 失衡、APN- 肝激酶 B（LKB）、鈣 /鈣調(diào)節(jié)依賴性蛋白激酶（CaMKK）通路、缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）、兒茶酚胺、胰高糖素活性改變等均參與增加脂解活性。DNL與脂解不能維持精細(xì)平衡，驅(qū)動(dòng)脂質(zhì)轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白更位分布，以致小窩蛋白、FA移位酶（FAT/CD36）、FA轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（FATP）、FA結(jié)合蛋白（FABP）、固醇載體蛋白（SCP）等在NAT表達(dá)增加，促進(jìn)脂質(zhì)異位。

1.3 毒性脂質(zhì)類別[13-15]（1）長(zhǎng)鏈乙酰CoA；（2）FA/反式FA（TFA）：FFA反映脂解，但不能反映是來(lái)自毒性飽和FA（SFA）或非毒性不飽和FA組分，SFA中棕櫚酸（PA）是代表性脂毒分子，也是DNL標(biāo)志物；（3）類花生酸（AA）衍生物：ω-6FA經(jīng)脂氧化酶（LOX）產(chǎn)生AA，環(huán)氧化酶（COX）使AA衍生前列腺素、血栓素及白三烯；（4）中性脂質(zhì)：TG和二酰甘油（DAG）；（5）膽固醇：游離膽固醇（FC），低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、氧化類固醇；（6）鞘脂（GLS）：神經(jīng)酰胺（Cer）、鞘磷脂（SM）；（7）磷酸甘油脂（GPLS）：磷脂酰（PC）、溶血磷脂酰膽堿（LPC）、磷脂酰乙醇胺（PE）及磷脂酰肌醇（PI）。

2 脂毒性IR和胰島β細(xì)胞功能不全

2.1 IR[11，16-18]FL可引起INS廓清減低，高INS血癥，與DNL增加呈惡性循環(huán)。毒性脂質(zhì)通過(guò)降低INS敏感性信號(hào)環(huán)路，即INS受體底物（IRS）-磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）-蛋白激酶 B或 C（PKB或 PKC）-FOXO-哺乳動(dòng)物 TOR激酶（mTOR）分子通路誘發(fā)IR。約63%肝性IR由DAG-PKC通路引起，DAG激活PKC減弱IRS-PI3K信號(hào)，增加糖異生和由葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)子（GLUT）釋放葡萄糖。PA、Cer和FC則是通過(guò)抑制PKB（即AKT）減弱下游INS信號(hào)。Cer能透過(guò)血腦屏障引起下丘腦神經(jīng)元退行性改變，誘發(fā)腦IR。毒性脂質(zhì)可經(jīng)炎癥信號(hào)JNK-NFκB、細(xì)胞因子信號(hào)3抑制物（SOCS3）-JAK/STAT通路下調(diào)IRS-PI3K軸，誘發(fā)IR。

2.2 β細(xì)胞功能不全[19-21]FL可重疊存在“脂肪胰”。IR聯(lián)同β細(xì)胞功能不全促使β細(xì)胞衰竭，發(fā)生糖尿病。脂毒性β細(xì)胞功能不全發(fā)生機(jī)制可能為：（1）ER對(duì)前INS原基因轉(zhuǎn)錄減少，Insig表達(dá)減低；（2）β細(xì)胞脂凋亡及脫分化使β細(xì)胞減少，伴非β細(xì)胞增多；（3）INS兩分泌相障礙：初相為ATP依賴性葡萄糖刺激的INS分泌，二相為線粒體（Mt）信號(hào)依賴性擴(kuò)大分泌。FOXO活性減低，細(xì)胞內(nèi)鈣丟失，解偶聯(lián)蛋白 2（UCP-2）、蛋白磷酸酶 2A（PPA2）、磷脂酶 A2（PLA2）、膜糖蛋白PC-1、膜結(jié)合小分子G蛋白R(shí)ac1表達(dá)增高及Mt功能不全均可誘致INS分泌障礙；（4）胰島淀粉樣多肽（IAPP）沉著：β細(xì)胞合成IAPP協(xié)同INS分泌，脂負(fù)荷誘致IAPP沉著破壞β細(xì)胞并激發(fā)OS及炎癥反應(yīng)；（5）促INS/抗INS因子失衡：APN/LEP失衡、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子21（FGF21）/FGF19失衡、胰高糖素樣肽-1（GLP-1）、PPAR共激活劑（PGI-1α）、硒蛋白 P（Sepp-1）活性降低；促炎細(xì)胞因子、趨化因子、胎球蛋白A、抵抗素、內(nèi)脂素（Visfatin）等表達(dá)增高。

3 脂毒性O(shè)S與Mt功能不全[22-27]

Mt主要功能為對(duì)三羧酸循環(huán)氧化磷酸化（OXPHOS）產(chǎn)生ATP并調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)。OXPHOS中Mt DNA編碼的呼吸鏈（MRC）在傳遞電子時(shí)發(fā)生電子泄漏，產(chǎn)生活性氧（ROS），致ATP生成減少伴UCP2表達(dá)增加。ROS是細(xì)胞增殖、分化、存活、代謝、炎癥反應(yīng)、鐵平衡和DNA修復(fù)的細(xì)胞傳導(dǎo)分子。OS為促氧化與抗氧化活性失衡，ROS增多及Mt基質(zhì)產(chǎn)生的還原型谷胱甘肽（MtGSH）和NADPH依賴性硫氧還蛋白（TRX）抗氧化系統(tǒng)活性減低，激發(fā)OS，引起OXPHOS損傷、脂質(zhì)過(guò)氧化及MtDNA損傷。持久OS使Mt適應(yīng)性反應(yīng)逐漸失代償，引發(fā)Mt功能不全，其機(jī)制可能為：（1）脂毒上調(diào)促氧化NADPH氧化酶（NOX）及NO合成酶（NOS）誘致ROS兼活性氧（RNS）協(xié)同生成；（2）FA 氧化（FAO）增高：短中鏈FA在Mt β氧化，由于DNL產(chǎn)生的丙二酰CoA可抑制棕櫚?；D(zhuǎn)移酶（CPT）阻礙長(zhǎng)鏈 FA（LCFA）進(jìn)入Mt β 氧化，過(guò)氧化物酶體對(duì) LCFA、ER對(duì)極長(zhǎng)鏈 FA、Mt和 ER表達(dá)的Cyp2E1/4A介導(dǎo)的β和ω氧化均升高，誘致MRC活性持續(xù)下降和脂質(zhì)過(guò)氧化增高；（3）膜脂筏簇集反應(yīng)：PA誘致Mt外膜蛋白Sab與JNK相互作用，JNK磷酸化Sab破壞Mt膜；Cer激活鞘脂酶（ASM）介導(dǎo)膜蛋白寡聚化，誘致TNFα/Fas表達(dá)；LC誘導(dǎo)PPA2、PLA2及酪氨酸激酶（PTP）滅活離子泵；（4）鐵負(fù)荷：Cyp2E1、UPR、鐵調(diào)素增高，溶酶體破壞等促進(jìn)鐵負(fù)荷，誘致Mt DNA變性及Fe2+-硫基酶損傷MRC活性；（5）ROS誘導(dǎo)ROS釋放（RIRR）：鈣負(fù)荷引起Mt外膜通透性轉(zhuǎn)移孔（MPTP）開放、Mt內(nèi)膜陰離子通道形成（IMAC），Mt-Mt融合等，促使ROS擴(kuò)散至鄰近Mt，擴(kuò)大ROS產(chǎn)生；（6）Mt-ER之間形成關(guān)聯(lián)膜（MAMS）：ER的肌漿網(wǎng)鈣-ATP酶（SERCA）泵功能破壞，使ER的鈣經(jīng)MAMS流入Mt，促進(jìn)ROS產(chǎn)生；（7）抗氧化系統(tǒng)功能下降：毒性脂質(zhì)可阻止胞質(zhì)GSH轉(zhuǎn)運(yùn)入Mt，致MtGSH缺失；可促進(jìn)TRX相互作用蛋白（TXNIP）增高，降低MtTRX水平；可誘致HIF、干擾素、TNFα表達(dá)，誘致APN/LEP失衡和FGF21/FGF19失衡；可誘致核呼吸因子（NRF）、抗氧化反應(yīng)元件（ARE）、血紅素加氧酶1（HO-1）活性降低而降低MRC多肽含量。

4 脂毒性ERS[28-30]

ER主要功能為加工蛋白質(zhì)，調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝及貯存鈣。LD在ER生成和成熟。ER富含膽固醇，其磷脂膜很敏感于脂質(zhì)飽和度的增加，誘致OS和非折疊蛋白反應(yīng)（UPR）。ER腔內(nèi)存在高氧化型GSH（GSSH）/GSH比值內(nèi)環(huán)境而誘致蛋白折疊時(shí)形成二硫鍵，產(chǎn)生ROS，其形成的ROS占肝細(xì)胞產(chǎn)生的ROS來(lái)源的20%。二硫鍵同工酶PDI結(jié)合于膜固有的78KD的葡萄糖調(diào)節(jié)蛋白GRP78，膜損傷使PDI分離出來(lái)，在產(chǎn)生ROS的同時(shí)，也使膜SERCA泵損傷，丟失貯存鈣。持續(xù)性ER脂負(fù)荷、ROS聚集、鈣丟失、糖基化、分泌蛋白和突變蛋白增多，使UPR增加，激活ERS，通過(guò)表達(dá)激酶樣ER激酶（PERK）、肌醇需求酶 1（IRE1）和活化轉(zhuǎn)錄因子 6（ATF6）3 個(gè)感應(yīng)蛋白，由它們誘導(dǎo)ERS標(biāo)志物C/ERP同源蛋白（CHOP）、X盒結(jié)合蛋白 1（XBP1）和真核翻譯起始因子 2α（eIF2α）的表達(dá)，介導(dǎo) Insig、IRS-AKT-糖原合成激酶（GSK）通路及 FOXO活性下調(diào)，激活 SREBP、ER氧化酶 1α（ERO1α）、P53、ECS、JNK/NFκB、TNF 受 體 相 關(guān) 因 子（TRAF）、凋亡信號(hào)激酶及半胱天冬酶（Caspase）等引起ERS相關(guān)性損傷性反應(yīng)。

5 脂毒性炎癥

5.1 損傷相關(guān)分子模式（DAMPs）的無(wú)菌性炎癥 DAMPs是應(yīng)激、損傷及死亡細(xì)胞釋放的炎癥誘導(dǎo)物。毒性脂質(zhì)本身是DAMPs分子，DAMPs家族包括高遷移率族蛋白B1（HMGB1）、熱休克蛋白、透明質(zhì)酸、纖維蛋白原、鐵蛋白、Mt產(chǎn)物的ATP、甲基肽Mt DNA等[31-34]。近來(lái)提出脂毒性細(xì)胞外囊泡（EVs）是新型DAMPs分子來(lái)源，EVs包括溶酶體釋放的外泌體（EXO）、漿膜釋放的微粒（MP）及凋亡釋放的凋亡體。EXO和MP各含不同的脂質(zhì)、蛋白質(zhì)、RNA、趨化因子配體和Hh配體；凋亡體含組蛋白、DNA片段、補(bǔ)體C3和血小板反應(yīng)蛋白等，都可能成為DAMPs分子。OS激活巨噬細(xì)胞/庫(kù)普弗細(xì)胞（KC）釋放的HMGB1，是DAMPs核心標(biāo)志物，它激活Toll樣受體4（TLR4）/接頭分子MyD88信號(hào)通路，誘導(dǎo)炎癥感受細(xì)胞對(duì)話釋放促炎介質(zhì)。肝內(nèi)炎癥感受細(xì)胞包括肝細(xì)胞、T和B細(xì)胞、NK/NKT細(xì)胞、肝竇內(nèi)皮細(xì)胞（SEC）、樹突狀細(xì)胞（DC）、肝星狀細(xì)胞（HSC）、KC、血小板及嗜中性白細(xì)胞。肝內(nèi)炎癥感受細(xì)胞表達(dá)TLR4和脂多糖/DAMPs，均為TLR4配體，TLR4信號(hào)誘導(dǎo)細(xì)胞因子、趨化因子、黏附因子、干擾素、ROS、COX等表達(dá)，其中JNK-NFκB-單核細(xì)胞趨化蛋白（MCP-1 或者 CCL2）可能是軸心通路[32，39，40]。

5.2 KC的極化與免疫反應(yīng) 脂負(fù)荷的KC極化是肝內(nèi)炎癥使動(dòng)因素[33-35]。KC極化M1表型占優(yōu)勢(shì)于M2型，M1型為促炎性Th1反應(yīng)型，M2型為抗炎性Th2反應(yīng)型。M1型TLR4很敏感于低水平脂多糖/DAMPs的激活，釋放TNFα、IL-6及CCL2等促炎因子，并誘導(dǎo)肝細(xì)胞、淋巴細(xì)胞及KC產(chǎn)生炎癥體。炎癥體由胞質(zhì)的NOD樣受體NLRP3、接頭分子凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白（ASC）和效應(yīng)分子Procaspase組成[41]。炎癥體的激活可釋放IL-1β、IL-18、IL-33及Caspase1，并募集白細(xì)胞浸潤(rùn)。PA、Cer、EC、胎球蛋白 A、細(xì)胞外 ATP、ROS、尿酸結(jié)晶、EVs均可參與激活TLR-炎癥體通路。IL-17軸有多功能免疫調(diào)節(jié)作用[33，34，38]。CD4+T 細(xì)胞極化產(chǎn)生 Th17 細(xì)胞 /T 調(diào)節(jié)細(xì)胞（Treg）失衡，分泌IL-17的Th17表達(dá)增高，而分泌TGFβ及IL-10等抑制因子的Treg表達(dá)降低，IL-17激活細(xì)胞因子、趨化因子、集落刺激因子并募集粒細(xì)胞浸潤(rùn)。IL-17對(duì)Th1和Th2反應(yīng)都有激活作用，后者可參與誘致肝纖維化反應(yīng)。

6 脂毒性自噬與凋亡

6.1 自噬[42-45]為溶酶體降解集聚的錯(cuò)疊蛋白質(zhì)、脂質(zhì)及無(wú)功能的細(xì)胞器，通過(guò)形成表達(dá)微管相關(guān)蛋白輕鏈3（LC3）的自噬體，再由自噬體與溶酶體融合經(jīng)溶酶體酶予以消化。脂毒性自噬表現(xiàn)選擇性Mt自噬和LD自噬兩類型。適度自噬可對(duì)被降解底物再利用并重新組建細(xì)胞器，促進(jìn)細(xì)胞存活，但脂毒性自噬功能減低，并由此誘致LD增多及成熟，Mt功能不全、ERS加重、炎癥和細(xì)胞死亡。自噬功能減低可能來(lái)自：（1）自噬相關(guān)基因（Atg）及自噬調(diào)控因子Beclin-1轉(zhuǎn)錄缺陷：轉(zhuǎn)錄因子 EB（TFEB）及 PI3K-Beclin-1 通路下調(diào)；（2）凋亡抑制自噬：凋亡上調(diào)Bcl2、Caspase及P53，降低Atg和Beclin-1活性；（3）自噬體-溶酶體融合缺陷及溶酶體酶水平低下：可由HIF、ROS和胞質(zhì)鈣增高誘發(fā)；（4）mTOR激活：AMPK、SIRT1、FOXO、磷酸酶張力蛋白同系物（PTEN）及非勻稱51樣激酶（ULK1）等活性低下可激活mTOR，抑制自噬。

6.2 凋亡[37,45]Mt表達(dá)的B細(xì)胞瘤2（Bcl2）蛋白家族3個(gè)成員調(diào)控凋亡，即抗凋亡的Mcl-1/Bcl-XL；促凋亡的Bax/Bak；細(xì)胞死亡信使Bcl2同源域BH3/Puma。凋亡外在性通路由Fas/FasL、TNFα/TNFR、TNF相關(guān)凋亡誘導(dǎo)配體（TRAIL）和受體（TRAIL-R）激活介導(dǎo)，TRAIL-R的激活發(fā)生較早，其激活牽連JNK/FOXO依賴性Bim和Puma上調(diào)，促進(jìn)凋亡；內(nèi)在性通路由Mt、ER、溶酶體等細(xì)胞器應(yīng)激介導(dǎo)，CHOP、JNK、ROS及P53等上調(diào)起重要作用。凋亡內(nèi)外性通路匯聚于Mt實(shí)施擴(kuò)增損傷。Mt凋亡輔助激活物（SMAC）等入胞質(zhì)激活Caspase及凋亡體形成。自噬可通過(guò)由LC3與Fas形成的復(fù)合物中分離出Fas：由Atg裂解產(chǎn)物誘導(dǎo)鈣蛋白酶Calpain激活Caspase；由自噬損傷調(diào)節(jié)物DRAM及其介導(dǎo)的P53/Bax通路促進(jìn)凋亡。

7 結(jié)語(yǔ)和展望

脂毒性多臂表型是程序化自穩(wěn)態(tài)適應(yīng)性反應(yīng)（Adapt）。各種表型的Adapt具有雙刃劍作用。早期適度的FAO、ROS、UCP-2、UPR、JAK-STAT 等上調(diào)可抗 FL；TG 貯集可阻抑毒性脂質(zhì)中間產(chǎn)物的衍生；PI3K表達(dá)可維持INS信號(hào)；NFκB可抑制TNFα；HIF可抗凋亡；自噬可促細(xì)胞存活等都是Adapt保護(hù)機(jī)制。持久的LD-Mt/ER對(duì)話失調(diào)是發(fā)生適應(yīng)失代償?shù)墓拯c(diǎn)，形成的損傷擴(kuò)大襻誘致脂毒性肝病及MS的發(fā)生發(fā)展。臨床應(yīng)加強(qiáng)應(yīng)用高分辨率顯微鏡和顯微分光術(shù)觀察LD動(dòng)力學(xué)變化，建立檢測(cè)Adapt利弊度量評(píng)估系統(tǒng)，并相應(yīng)制定干預(yù)的應(yīng)答指導(dǎo)原則（RGT），以預(yù)測(cè)判斷有/無(wú)應(yīng)答反應(yīng)，以提高靶向干預(yù)的效果。

[1]Neuschwander-Tetri BA.Hepatic lipotoxicity and the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis：the central role of nontriglyceride fatty acid metabolites.Hepatology，2010，52：774-788.

[2]Unger RH，Scherer PE.Gluttony，sloth and the metabolic syndrome：a roadmap to lipotoxicity.Trends EndocrinolMetab，2010，21：345-352.

[3]Ibrahim SH，Kohli R，Gores GJ.Mechanisms of lipotoxicity in NAFLD and clinical implications.J Pediatr Gastroenterol Nutr，2011，53：131-140.

[4]Fuchs M，Sanyal AJ.Lipotoxicity in NASH.J Hepatol，2012，56：291-293.

[5]Zambo V，Simon-Szabo L，Szelenyi P，et al.Lipotoxicity in the liver.World J Hepatol，2013，5：550-557.

[6]Mashek DG，Khan SA，Sathyanarayan A，etal.Hepaticlipid droplet biology：Getting to the root of fatty liver.Hepatology，2015，62：964-967.

[7]Welte MA.As the fat flies：The dynamic lipid droplets of Drosophila embryos.Biochim Biophys Acta，2015，1851：1156-1185.

[8]WelteMA.Expandingrolesforlipid droplets.CurrBiol，2015，25：R470-481.

[9]Saponaro C，Gaggini M，Carli F，et al.The subtle balance between lipolysis and lipogenesis：A critical pointin metabolic homeostasis.Nutrients，2015，7：9453-9474.

[10]Sanders FW，Griffin JL.De novo lipogenesis in the liver in health and disease：more than just a shunting yard for glucose.Biol Rev Camb Philos Soc，2016，91：452-468.

[11]Ress C，Kaser S.Mechanisms of intrahepatic triglyceride accumulation.World J Gastroenterol，2016，22：1664-1673.

[12]Berlanga A，Guiu-Jurado E，Porras JA，et al.Molecular pathways in non-alcoholic fatty liver disease.Clin Exp Gastroenterol，2014，7：221-239.

[13]Gorden DL，Myers DS，Ivanova PT，et al.Biomarkers of NAFLD progression：a lipidomics approach to an epidemic.J Lipid Res，2015，56：722-736.

[14]楊蕊旭，胡春秀，宓余強(qiáng)，等.非酒精性脂肪性肝病患者血清脂質(zhì)組學(xué)研究.中華肝臟病雜志，2017，25：122-127.

[15]Garcia-RuizC，MoralesA，F(xiàn)ernandez-ChecaJC.Glycosphingolipids and cell death：one aim，many ways.Apoptosis，2015，20：607-620.

[16]Birkenfeld AL，Shulman GI.Nonalcoholic fatty liver disease，hepatic insulin resistance，and type 2 diabetes.Hepatology，2014，59：713-723.

[17]Loria P，Lonardo A，Anania F.Liver and diabetes.A vicious circle.Hepatol Res，2013，43：51-64.

[18]Pajvani UB，Accili D.The new biology of diabetes.Diabetologia，2015，58：2459-2468.

[19]Ogihara T，Mirmira RG.An islet in distress：beta cell failure in type 2 diabetes.J Diabetes Investig，2010，1：123-133.

[20]Gooding JR，Jensen MV，Newgard CB.Metabolomics applied to the pancreatic islet.Arch Biochem Biophys，2016，589：120-130.

[21]MacDonaldMJ，AdeL，NtambiJM，etal.Characterization of phospholipids in insulin secretory granules and mitochondria in pancreatic beta cells and their changes with glucose stimulation.J Biol Chem，2015，290：11075-11092.

[22]Rolo AP，Teodoro JS，Palmeira CM.Role of oxidative stress in the pathogenesis of nonalcoholic steatohepatitis.Free Radic Biol Med，2012，52：59-69.

[23]Mello T，Zanieri F，Ceni E，et al.Oxidative stress in the healthy and wounded hepatocyte：A cellular organelles perspective.Oxid Med Cell Longev，2016，2016：8327410.

[24]Di Meo S，Reed TT，Venditti P，et al.Role of ROS and RNS sources in physiological and pathological conditions.Oxid Med Cell Longev，2016，2016：1245049.

[25]Begriche K，Massart J，Robin MA，et al.Mitochondrial adaptations and dysfunctions in nonalcoholic fatty liver disease.Hepatology，2013，58：1497-1507.

[26]Win S，Than TA，Le BH，et al. Sab （Sh3bp5）dependence of JNK mediated inhibition of mitochondrial respiration in palmitic acid induced hepatocyte lipotoxicity. J Hepatol，2015，62：1367-1374.

[27]Frohman MA.Role of mitochondrial lipids in guiding fission and fusion.J Mol Med（Berl），2015，93：263-269.

[28]Dara L，Ji C，Kaplowitz N.The contribution of endoplasmic reticulum stress to liver diseases.Hepatology，2011，53：1752-1763.

[29]Leamy AK，Egnatchik RA，Shiota M，et al.Enhanced synthesis of saturated phospholipids is associated with ER stress and lipotoxicity in palmitate treated hepatic cells.J Lipid Res，2014，55：1478-1488.

[30]Egnatchik RA，Leamy AK，Jacobson DA，et al.ER calcium release promotes mitochondrial dysfunction and hepatic cell lipotoxicity in response to palmitate overload.Mol Metab，2014，3：544-553.

[31]Alisi A，Carsetti R，Nobili V.Pathogen-or damage-associated molecular patterns during nonalcoholic fatty liver disease development.Hepatology，2011，54：1500-1502.

[32]Farrell GC，van Rooyen D，Gan L，et al.NASH is an inflammatory disorder：Pathogenic，prognostic and therapeutic implications.Gut Liver，2012，6：149-171.

[33]PeverillW，Powell LW，Skoien R.Evolvingconcepts in the pathogenesis of NASH：beyond steatosis and inflammation.Int J Mol Sci，2014，15：8591-8638.

[34]Marra F，Lotersztajn S.Pathophysiology of NASH：perspectives for a targeted treatment.Curr Pharm Des，2013，19：5250-5269.

[35]Duwaerts CC，Maher JJ.Mechanisms of liver injury in non-alcoholic steatohepatitis.Curr Hepatol Rep，2014，13：119-129.

[36]Povero D，F(xiàn)eldstein AE.Novel molecular mechanisms in the development of non-alcoholic steatohepatitis.Diabetes Metab J，2016，40：1-11.

[37]Hirsova P，Gores GJ.Death receptor-mediated cell death and proinflammatorysignalingin nonalcoholicsteatohepatitis.Cell Mol Gastroenterol Hepatol，2015，1：17-27.

[38]Giles DA，Moreno-Fernandez ME，Divanovic S.IL-17 axis driven inflammation in non-alcoholic fatty liver disease progression.Curr Drug Targets，2015，16：1315-1323.

[39]Sharifnia T，Antoun J，Verriere TG，et al.Hepatic TLR4 signaling in obese NAFLD.Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol，2015，309：G270-278.

[40]Liu XL，Ming YN，Zhang JY，et al.Gene-metabolite network analysis in different nonalcoholic fatty liver disease phenotypes.Exp Mol Med，2017，49：e283.

[41]Sui YH，Luo WJ，Xu QY，et al.Dietary saturated fatty acid and polyunsaturated fatty acid oppositely affect hepatic NOD-like receptor protein 3 inflammasome through regulating nuclear factorkappa B activation.World J Gastroenterol，2016，22：2533-2544.

[42]Czaja MJ，Ding WX，Donohue TM，et al.Functions of autophagy in normal and diseased liver.Autophagy，2013，9：1131-1158.

[43]Schneider JL，Cuervo AM.Liver autophagy：much more than just taking out the trash.Nat Rev Gastroenterol Hepatol，2014，11：187-200.

[44]Rambold AS，Cohen S，Lippincott-Schwartz J.Fatty acid trafficking in starved cells：regulation by lipid droplet lipolysis，autophagy，and mitochondrial fusion dynamics.Dev Cell，2015，32：678-692.

[45]Wang K.Autophagy and apoptosis in liver injury.Cell Cycle，2015，14：1631-1642.