陳祥和

(揚(yáng)州大學(xué)體育學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225127)

骨質(zhì)疏松是以骨量減少、骨組織微細(xì)結(jié)構(gòu)退化(表現(xiàn)為骨小梁結(jié)構(gòu)破壞、變細(xì)、變薄和斷裂)等為主要特征，導(dǎo)致骨脆性增加且易骨折的一種全身性骨骼疾病[1]。而膠原蛋白(尤其是Ⅰ型膠原蛋白)作為骨中主要調(diào)控蛋白和有機(jī)質(zhì)組分，其為鈣、磷等礦物質(zhì)沉積提供有利條件，促進(jìn)骨形成，改善骨質(zhì)疏松[2]。研究證實(shí)， 轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β(Transforming growth factor-β,TGF-β) /骨形態(tài)發(fā)生蛋白(Bone morphogenetic proteins,BMPs)、Hedgehog、Notch等信號(hào)途徑和關(guān)鍵因子促進(jìn)成骨細(xì)胞(Osteoblast,OB)分化產(chǎn)生及骨形成，使得Ⅰ型膠原蛋白合成增加，改善骨代謝。而運(yùn)動(dòng)作為改善骨代謝的有效手段，其可通過(guò)促進(jìn)骨中Ⅰ型膠原蛋白合成來(lái)改善骨代謝或骨質(zhì)疏松[3]。但目前探究Ⅰ型膠原蛋白在運(yùn)動(dòng)改善骨質(zhì)疏松中作用及機(jī)制的研究較少。

1 骨質(zhì)疏松及其產(chǎn)生原因概述

骨質(zhì)疏松的發(fā)生與峰值骨量、骨丟失速度密切相關(guān)，而其細(xì)胞學(xué)基礎(chǔ)與破骨細(xì)胞(Osteoclast,OC)與OB之間骨代謝平衡紊亂有關(guān)[4]。當(dāng)OC主導(dǎo)的骨吸收增加而OB主導(dǎo)的骨形成被抑制時(shí)，將導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生[5]。研究證實(shí)，影響骨質(zhì)疏松發(fā)生的因素主要有:(1)激素分泌紊亂，如雌激素、糖皮質(zhì)激素等；(2)白細(xì)胞介素-1 (Interleukin-1,IL-1)、白細(xì)胞介素-6(Interleukin-6,IL-6)、腫瘤壞死因子(Tumor necrosis factor,TNF)、巨噬細(xì)胞集落刺激因子(Macrophage colony stimulating factor,M-CSF)等細(xì)胞因子表達(dá)變化；(3)胃納差，進(jìn)食減少，營(yíng)養(yǎng)素缺乏[6]。骨質(zhì)疏松發(fā)生的影響因素較多，還包括種族/民族、家族病史、運(yùn)動(dòng)史、骨結(jié)構(gòu)體重、疾病、生活方式等。

2 I型膠原蛋白在骨質(zhì)疏松中的作用

Ⅰ型膠原蛋白中的羥基脯氨酸是運(yùn)輸鈣到骨細(xì)胞的工具，利于鈣、磷等沉積，增加骨量[7]。研究表明，如果骨中Ⅰ型膠原蛋白較少，即使補(bǔ)充再多鈣質(zhì)對(duì)防治骨質(zhì)疏松作用也甚微[8]。去卵巢小鼠骨中Ⅰ型膠原蛋白纖維排列紊亂，其結(jié)構(gòu)與正常纖維相比發(fā)生較大變化，直徑變小，引起骨質(zhì)疏松[9]。在人體中，骨質(zhì)疏松受骨基質(zhì)中Ⅰ型膠原蛋白轉(zhuǎn)錄后調(diào)節(jié)，即交聯(lián)穩(wěn)定和膠原蛋白羥化[10]。飲食中攝取較多水解Ⅰ型膠原蛋白可提高OB活性，有助于骨量增加并且水解Ⅰ型膠原蛋白在骨重塑和增加股骨皮質(zhì)區(qū)外部直徑中起到重要作用[11]。Banse等[12]認(rèn)為，人體腰椎骨中的戊糖素和比二酚胺(PYD)量與骨小梁微細(xì)結(jié)構(gòu)密切相關(guān)，含有低戊糖素和高PYD量的椎體所擁有的骨小梁較薄，與此相反，含戊糖素和PYD較多的椎體，其骨小梁較厚。分子間交聯(lián)和膠原蛋白機(jī)械強(qiáng)度亦密切相關(guān)，任何降低都會(huì)引起膠原纖維穩(wěn)定性降低，造成骨生物力學(xué)性能下降[13]。以上研究表明，Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)變化是調(diào)控骨質(zhì)疏松發(fā)生的重要原因。

3 運(yùn)動(dòng)對(duì)骨質(zhì)疏松的影響及其機(jī)制

運(yùn)動(dòng)作為影響骨代謝的重要手段，其促進(jìn)骨形成并抑制骨吸收，改善骨質(zhì)疏松，這已被很多研究所證實(shí)，在此不多贅述。而研究證實(shí)，調(diào)控骨代謝的信號(hào)途徑較多，包括TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog等[14]。并且很多關(guān)鍵因子在此過(guò)程中也具有重要的調(diào)控作用，如microRNAs、AP-1、c-Jun、C-fos等[15]。以上信號(hào)途徑或關(guān)鍵因子的表達(dá)變化，可通過(guò)激活下游靶基因表達(dá)，促進(jìn)骨中有機(jī)質(zhì)合成，使得鈣、磷等礦物質(zhì)沉積，增加骨量，改善骨組織形態(tài)結(jié)構(gòu)[16]。研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)通過(guò)調(diào)控TGF-β/BMPs等途徑或AP-1等關(guān)鍵因子激活或表達(dá)，從而影響骨代謝[17]。目前國(guó)內(nèi)外體育科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，有關(guān)運(yùn)動(dòng)影響骨質(zhì)疏松及其調(diào)控機(jī)制的研究較多。

4 Ⅰ型膠原蛋白在運(yùn)動(dòng)改善骨質(zhì)疏松中的作用

當(dāng)運(yùn)動(dòng)刺激在骨的承受范圍內(nèi)時(shí)，骨中微管系統(tǒng)可將力學(xué)信號(hào)轉(zhuǎn)換為化學(xué)信號(hào)，促進(jìn)OB合成Ⅰ型膠原蛋白[18]。運(yùn)動(dòng)對(duì)骨的力學(xué)刺激可改善骨代謝和骨質(zhì)疏松。Macedo AP 等[19]認(rèn)為，8周負(fù)重跑臺(tái)訓(xùn)練后，去卵巢大鼠股骨遠(yuǎn)端骨密度(Bone mineral density,BMD)顯著升高。Shimano RC等[20]對(duì)5月齡去卵巢大鼠進(jìn)行11周中等強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練后，其骨組織形態(tài)結(jié)構(gòu)及骨生物力學(xué)特性顯著改善。人體研究亦證實(shí)，中等強(qiáng)度跑步可顯著改善老年女性的骨質(zhì)疏松[21]。證明，運(yùn)動(dòng)提高BMD和骨組織形態(tài)結(jié)構(gòu)，改善骨代謝和骨質(zhì)疏松。

Ⅰ型膠原蛋白作為骨中主要有機(jī)質(zhì)，是主要鈣化作用細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，其在骨形成中具有重要作用[22]。而運(yùn)動(dòng)對(duì)骨代謝的影響主要是通過(guò)調(diào)控骨中Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)來(lái)實(shí)現(xiàn)。García-Hoyos M等[23]研究發(fā)現(xiàn)，12周跑臺(tái)訓(xùn)練促進(jìn)小鼠脛骨中Ⅰ型膠原蛋白合成，改善BMD和骨組織形態(tài)結(jié)構(gòu)。Nevzorova VA等[24]研究證實(shí)，8周抗阻訓(xùn)練C57BL/6小鼠骨中Ⅰ型膠原蛋白含量增加，增加BMD。Salem等[25]研究表明，8周游泳運(yùn)動(dòng)影響小鼠骨膠原蛋白網(wǎng)絡(luò)性能。研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練組馬駒血清中Ⅰ型膠原蛋白降解產(chǎn)物顯著升高，為持續(xù)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨轉(zhuǎn)換提供了理論依據(jù)，同時(shí)，運(yùn)動(dòng)組骨Ⅰ型膠原蛋白形成標(biāo)志物Ⅰ-型膠原蛋白羥基肽(PICP)血清濃度水平明顯高于對(duì)照組[26]。結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)促進(jìn)骨中Ⅰ型膠原蛋白合成，改善骨代謝。

適宜的運(yùn)動(dòng)方式和強(qiáng)度對(duì)骨產(chǎn)生有利刺激，有助于骨中Ⅰ型膠原蛋白代謝，改善骨健康[27]。但運(yùn)動(dòng)方式或強(qiáng)度不適宜，超過(guò)機(jī)體承受能力，將導(dǎo)致Ⅰ型膠原蛋白代謝紊亂，對(duì)Ⅰ型膠原蛋白含量和其在骨中分子結(jié)構(gòu)產(chǎn)生負(fù)影響[28]。研究表明，Ⅰ型膠原蛋白突變產(chǎn)生或正常Ⅰ型膠原蛋白量減少會(huì)導(dǎo)致骨骼結(jié)構(gòu)異常。而對(duì)幼齡期馬駒進(jìn)行大強(qiáng)度訓(xùn)練后，發(fā)現(xiàn)其血清水平CTx1(膠原蛋白分解代謝指標(biāo))與基礎(chǔ)值相比明顯升高，CPⅡ(Ⅱ型膠原蛋白合成標(biāo)志物)與基礎(chǔ)值相比顯著下降[29]。

5 運(yùn)動(dòng)通過(guò)Ⅰ型膠原蛋白在改善骨質(zhì)疏松中的分子機(jī)制

運(yùn)動(dòng)促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白合成，進(jìn)而改善骨代謝和骨質(zhì)疏松。然而，運(yùn)動(dòng)影響骨中Ⅰ型膠原蛋白的分子機(jī)制尚不清晰。目前體育科學(xué)領(lǐng)域內(nèi)，有關(guān)運(yùn)動(dòng)影響骨中Ⅰ型膠原蛋白合成的研究較少。陳祥和等[30]研究發(fā)現(xiàn)，8周下坡跑訓(xùn)練通過(guò)上調(diào)COL1mRNA表達(dá)可顯著促進(jìn)小鼠骨中Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)，使得BMD升高。García-Hoyos M等[23]研究證實(shí)，8周自主跑輪運(yùn)動(dòng)顯著促進(jìn)大鼠脛骨中Ⅰ型膠原蛋白的mRNA表達(dá)和蛋白合成。然而，Ⅰ型膠原蛋白由OB合成，調(diào)控OB分化及骨形成的信號(hào)途徑或關(guān)鍵分子較多，如TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog、miRNAs等。研究證實(shí)，以上信號(hào)途徑或關(guān)鍵因子的激活或上調(diào)可顯著促進(jìn)OB分化及骨形成，而OB骨形成增強(qiáng)，亦會(huì)促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白合成[16]。而運(yùn)動(dòng)不僅可促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)，亦可激活骨中TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog、miRNAs等信號(hào)途徑或關(guān)鍵因子。既然運(yùn)動(dòng)可激活以上信號(hào)途徑或關(guān)鍵因子表達(dá)，又可促進(jìn)OB合成表達(dá)Ⅰ型膠原蛋白，改善骨代謝。那么，推測(cè)運(yùn)動(dòng)促進(jìn)Ⅰ型膠原蛋白合成從而改善骨代謝的分子機(jī)制與TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog、miRNAs等信號(hào)途徑激活或關(guān)鍵因子表達(dá)密切相關(guān)。因?yàn)椋珿ordeladze JO研究證實(shí)，8周跑臺(tái)顯著激活C57BL/6小鼠骨中TGF-β/BMPs信號(hào)途徑，從而改善骨量和骨組織形態(tài)結(jié)構(gòu)[17]。徐萍等[31]研究發(fā)現(xiàn)，6周跑臺(tái)訓(xùn)練激活大鼠骨中miRNA-28和Notch信號(hào)途徑。Gordeladze JO等[32]研究證實(shí)，運(yùn)動(dòng)可激活小鼠骨中Hedgehog途徑，從而上調(diào)靶基因Runx2、Osx、Col1、堿性磷酸酶(Alkaline phosphatase,ALP)等表達(dá)，改善骨組織形態(tài)結(jié)構(gòu)。并且以上信號(hào)途徑或關(guān)鍵因子通過(guò)上調(diào)下游靶基因(Runx2、Osx、Col1等)表達(dá)，促進(jìn)OB分化及其骨形成，使得Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)增加，改善骨組織形態(tài)結(jié)構(gòu)。

6 問(wèn)題與展望

骨量減少且骨組織形態(tài)結(jié)構(gòu)退化會(huì)導(dǎo)致骨質(zhì)疏松發(fā)生。研究發(fā)現(xiàn)，適宜運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練使骨中Ⅰ型膠原蛋白合成增加，促進(jìn)鈣、磷等無(wú)機(jī)鹽沉積，改善骨質(zhì)疏松。且其分子機(jī)制與運(yùn)動(dòng)激活TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog、miRNAs等信號(hào)途徑或關(guān)鍵因子表達(dá)，促進(jìn)OB合成Ⅰ型膠原蛋白密切相關(guān)。目前有關(guān)運(yùn)動(dòng)-Ⅰ型膠原蛋白-骨質(zhì)疏松三者相互影響的研究較少，仍存在較多不清晰之處，如：除TGF-β/BMPs、Notch、Hedgehog、miRNAs等途徑或關(guān)鍵因子外，是否還存在其他途徑或關(guān)鍵因子在運(yùn)動(dòng)改善骨質(zhì)疏松過(guò)程中起重要調(diào)控作用；Ⅰ型膠原蛋白在運(yùn)動(dòng)改善骨質(zhì)疏松中的分子調(diào)控機(jī)制網(wǎng)絡(luò)尚不清晰；不同運(yùn)動(dòng)對(duì)Ⅰ型膠原蛋白表達(dá)的作用是否一致；不同運(yùn)動(dòng)在進(jìn)行訓(xùn)練時(shí)應(yīng)持續(xù)多長(zhǎng)時(shí)間，才能達(dá)到最佳訓(xùn)練效果；雖然Ⅰ型膠原蛋白在骨中占絕大多數(shù)，但其他膠原蛋白是否也在運(yùn)動(dòng)改善骨質(zhì)疏松中扮演重要角色，其分子又是什么，等等。相信以上問(wèn)題的解決對(duì)于了解Ⅰ型膠原蛋白及其它膠原蛋白在骨中的生物學(xué)作用及其分子機(jī)制和運(yùn)動(dòng)改善骨質(zhì)疏松等將提供一定的理論依據(jù)，并可對(duì)其分子調(diào)控網(wǎng)絡(luò)進(jìn)行完善。