賀偉罡 王澤華 劉柏東 姜琳琳 劉靜靜 國家食品藥品監(jiān)督管理總局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心 （北京 100081）

“適用范圍”“適應(yīng)癥”“預(yù)期用途”是醫(yī)療器械的注冊審評審批中經(jīng)常使用到的三個名詞術(shù)語，并且在臨床使用方面有著不同的意義。目前無論我國還是國外主要醫(yī)療器械監(jiān)管機構(gòu)對上述的概念缺少明確的辨析和區(qū)分，在上述名詞的使用上存在一定程度的概念不清的問題。經(jīng)過對部分產(chǎn)品的歸納分析，發(fā)現(xiàn)具體表現(xiàn)在以下幾方面。

1.產(chǎn)品問題

1.1 層級結(jié)構(gòu)錯亂

如臨床評價指導(dǎo)原則的同品種醫(yī)療器械對比表中，適用范圍的條目下包含了適應(yīng)癥，并將適應(yīng)癥與適應(yīng)人群、適用部位、適用的疾病階段和程度并列，但實際上適應(yīng)癥是與預(yù)期用途或適用范圍的平行的概念，而適用部位、適用的疾病階段和程度等則是屬于適應(yīng)癥的內(nèi)容。

1.2 概念使用的不規(guī)范

例如《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》（第七條）、《體外診斷試劑注冊管理辦法》（第八十五條）都存在適應(yīng)癥與適用范圍，預(yù)期用途與適用范圍的交叉使用[1,2]。又如醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則的第五條及醫(yī)療器械分類規(guī)則的第三條、第四條中使用了“預(yù)期目的”的概念[3,4]。

1.3 注冊證書中對適用范圍應(yīng)包含的要素不明確、不統(tǒng)一

對于同類產(chǎn)品有的僅概括性的描述產(chǎn)品的性能和作用機制，有的則還包括具體適用的疾病，目標(biāo)人群等；對于“在醫(yī)療機構(gòu)中使用”的表述，以及對操作者的相關(guān)要求等具體要素是否在適用范圍體現(xiàn)也存在一定的表述不一致問題。

1.4 影響臨床評價資料的審評

通過同品種對比和豁免臨床目錄路徑評價的產(chǎn)品，某種產(chǎn)品適用范圍的哪些要素相同即滿足基本等同/同類產(chǎn)品的要求，哪些要素不同則不能認(rèn)為是基本等同/同類產(chǎn)品，是臨床評價時面臨的一個重要問題。

上述問題不僅影響法規(guī)規(guī)章制定的規(guī)范性，還會影響審評工作的科學(xué)性。因此有必要對這些概念開展研究，分析明確各概念的定義、應(yīng)包含的要素以及各概念間的層級架構(gòu)和相互關(guān)系等，有益于在醫(yī)療器械監(jiān)管中建立統(tǒng)一的認(rèn)識，使監(jiān)管工作更科學(xué)。

2.境外監(jiān)管情況

從美國FDA等多個主要境外監(jiān)管部門的要求上看，企業(yè)申請上市審批時在申報資料中都必須填寫產(chǎn)品的預(yù)期用途、適應(yīng)癥等相關(guān)內(nèi)容。目前境外監(jiān)管機構(gòu)對上述三個概念在注冊法規(guī)或指南文件中并沒有進(jìn)行明確區(qū)分。美國FDA已經(jīng)開始初步的探索工作，并已經(jīng)取得了一些監(jiān)管經(jīng)驗。

2.1 歐盟與日本監(jiān)管經(jīng)驗

歐盟和日本僅要求企業(yè)在申報資料中對相應(yīng)內(nèi)容進(jìn)行籠統(tǒng)的描述，并不作具體區(qū)分。

歐盟指令中只有“intended purpose”的概念，其表述既包含預(yù)期用途也包含適應(yīng)癥。歐盟指令要求企業(yè)在技術(shù)文件和臨床評價中明確寫明產(chǎn)品的功能、性能綜述以及預(yù)期實現(xiàn)

的醫(yī)療目的，并列舉了應(yīng)用的臨床環(huán)境、疾病的程度和階段、使用的解剖部位、目標(biāo)人群等常見的要素。

日本PMDA意識到了相關(guān)概念存在一定差異，但是也未作辨析而是在英文表述中采用“intended use & indications”的表述，將預(yù)期用途和適應(yīng)癥的概念簡單的拼接在一起，要求企業(yè)將產(chǎn)品與人體作用的機制，以及治療、診斷或預(yù)防疾病的目的等內(nèi)容統(tǒng)一描述在一起。

2.2 美國FDA的監(jiān)管經(jīng)驗

美國FDA已認(rèn)識到辨析有關(guān)概念的必要性，并在法規(guī)要求和實際的操作中對適應(yīng)癥（Indication for Use）與預(yù)期用途（Intended Use）進(jìn)行了一定程度的差別要求。首次區(qū)分二者的定義和要求是在1990年法案中，之后的21世紀(jì)法案也繼承并發(fā)展了相關(guān)要求，尤其在針對510（k）的有關(guān)要求中加入了更多的限定內(nèi)容。因此將美國FDA在此方面的監(jiān)管經(jīng)驗作為此次研究分析的重點。

2.2.1 美國FDA給出的定義

美國FDA對適應(yīng)癥的定義和描述主要在法規(guī)21CFR 814.20中[5]，依據(jù)實際情況，可以是以下三種情形的一個或幾個：①是描述器械可以診斷、治療、預(yù)防、治愈、緩解的疾病或癥狀等；②是消除或緩解與某種疾病/狀態(tài)有關(guān)的癥狀；③作為某種治療/診斷的輔助或附件。其描述一般可以包括疾病的名稱、適用部位、目標(biāo)人群、使用科室等信息。美國FDA對預(yù)期用途，是指醫(yī)療器械的一般用途或功能，以及與人體作用的機制等[7]。

2.2.2 二者的主要差別

適應(yīng)癥與預(yù)期用途的差別主要在以下幾個方面：①適應(yīng)癥可能存在四種限定描述中的一種或幾種（疾病名稱、適用部位、目標(biāo)人群、使用科室），是對預(yù)期用途的細(xì)化描述。②預(yù)期用途是美國FDA用于評判是否實質(zhì)等同的關(guān)鍵考量之一。Intended use和indication for use首次區(qū)分開來提出即是在1990年法案中（Safe Medical Devices Act 1990）作為510（k）實質(zhì)性等同路徑中的概念。FDA主要對510（k）中預(yù)期用途有明確的要求和規(guī)范，PMA等其他路徑中還沒有專門的規(guī)定[6]。

2.3 相同的情況

在獲得上市前許可510（k）的醫(yī)療器械中，病癥、目標(biāo)人群（解剖學(xué)部位）等信息是區(qū)分開預(yù)期用途和適應(yīng)癥的主要限定描述。對于不需要明確強調(diào)病癥，狀態(tài)或人群的器械（也包括解剖部位可以根據(jù)病情或人群直接推定的器械），則該類器械的適應(yīng)癥與預(yù)期用途完全相同，例如適用于組織切割的解剖刀；用于顯示人體成像的影像設(shè)備就是典型的“工具類”醫(yī)療器械。但是，如果是用于特殊用途的手術(shù)刀，專用于切割某種腫瘤細(xì)胞，則適應(yīng)癥一般與預(yù)期用途不一致，適應(yīng)癥中必須包含適用疾病、目標(biāo)人群的具體特征。

2.4 二者間的聯(lián)系

目前FDA尚未發(fā)布相關(guān)規(guī)定，明確要求哪幾類產(chǎn)品必須嚴(yán)格區(qū)別預(yù)期用途和適應(yīng)癥的概念。非“工具類”器械，適應(yīng)癥的不同對于判定實質(zhì)性等同有著較大影響，但也并非絕對相關(guān)。美國FDA可以依賴臨床和/或科學(xué)數(shù)據(jù)來決定，例如FDA可以依據(jù)疾病進(jìn)程的公開科學(xué)信息或者機構(gòu)知識來決定針對某一病癥或解剖部位的適應(yīng)癥是否會構(gòu)建一個新的預(yù)期用途。

有些情況下，適應(yīng)癥的改變很有可能會導(dǎo)致預(yù)期用途的改變。這主要看新的適應(yīng)癥所帶來的安全有效性風(fēng)險的類型和程度是否已經(jīng)被充分考慮。一種情況是適應(yīng)癥變化涉及的安全有效性問題沒有在對比產(chǎn)品中被考慮；第二種情況是適應(yīng)癥變化涉及的安全/有效性問題已經(jīng)在對比產(chǎn)品中考慮到了，但產(chǎn)品的風(fēng)險嚴(yán)重程度發(fā)生顯著變化，需要重新評估相關(guān)風(fēng)險的可接受程度。這兩種情況產(chǎn)品的預(yù)期用途就會隨適應(yīng)癥的變化而變化。對此FDA給出了示例：

示例1：普外科設(shè)備新的適應(yīng)癥是體腔使用，而對比設(shè)備只能用于外傷的治療，這種情況就屬于相關(guān)的安全有效性風(fēng)險不能被覆蓋，不能申請510（k）。

示例2：某已上市的射頻消融設(shè)備（二類設(shè)備），通過對心臟組織的消融，實現(xiàn)治療陣發(fā)性室上性心動過速的適應(yīng)癥，如果要增加房顫的治療，雖然兩種治療都是利用心臟組織的消融的方式，且產(chǎn)品完全相同，但是與有效性相關(guān)的風(fēng)險發(fā)生很大改變，其風(fēng)險程度不可通過對比來簡單判斷。此種情況下應(yīng)當(dāng)認(rèn)為預(yù)期用途也發(fā)生了改變，不能認(rèn)定為實質(zhì)性等同。

適應(yīng)癥如下方面的改變更可能導(dǎo)致預(yù)期用途的變化：①功能/性能的預(yù)期，變?yōu)橹委熁蛎廊莸念A(yù)期；②診斷變?yōu)閮H僅顯示某些圖像或指標(biāo)，反之亦然；③適用解剖部位的改變；④目標(biāo)人群的變化（比如成人和小孩，不同的疾病人群）；⑤臨床語義或環(huán)境的變化（例如定期監(jiān)測和持續(xù)監(jiān)測，醫(yī)療機構(gòu)使用和家用等）。

當(dāng)然，不是所有的適應(yīng)癥的改變都會導(dǎo)致預(yù)期用途的變化。雖然已經(jīng)有較多的監(jiān)管經(jīng)驗，但美國FDA對預(yù)期用途與適應(yīng)癥概念的辨析，主要集中在510（k）的實質(zhì)性等同方面，沒有推而廣之，并且給出的定義描述也不夠明確清晰，沒有限定相應(yīng)的必備要素，更沒有根據(jù)產(chǎn)品的不同特點具體問題具體分析?？傊?，該領(lǐng)域的整體研究還處在起步階段，仍有諸多問題有待進(jìn)一步研究。

3.我國的監(jiān)管情況

與境外監(jiān)管機構(gòu)不同，我國的法規(guī)中提出了“適用范圍”的概念。在我國醫(yī)療器械監(jiān)管中，“適用范圍”屬于重要的概念，產(chǎn)品注冊證書和說明書中都包括適用范圍的內(nèi)容。我國還沒有類似美國FDA在法規(guī)中對“適用范圍”、“適應(yīng)癥”與“預(yù)期用途”的概念予以區(qū)分。實際審評審批中，“適用范圍”的內(nèi)容經(jīng)常既包括預(yù)期用途的概念又包括適應(yīng)癥的概念，由于尚缺乏明確的定義和規(guī)范，導(dǎo)致在這三個概念的使用上存在一定的混淆。

我國的法規(guī)及指導(dǎo)性文件中多使用適用范圍和適應(yīng)癥的概念，如《醫(yī)療器械監(jiān)管管理條例》（總局6號令），《醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》以及指導(dǎo)原則等。指導(dǎo)原則中對于適用范圍、適應(yīng)癥應(yīng)包括的要素有較為詳細(xì)的說明，如醫(yī)療器械臨床評價指導(dǎo)原則中要求在評價資料中體現(xiàn)“目標(biāo)人群，適用部位，與人體接觸方式，疾病的程度和階段，使用要求，使用環(huán)境”等要素；高頻手術(shù)設(shè)備指導(dǎo)原則要求提供禁忌癥、手術(shù)術(shù)式的內(nèi)容；血氧儀指導(dǎo)原則、飛秒激光指導(dǎo)原則有對操作者的要求；椎間融合器指導(dǎo)原則要求體現(xiàn)配合使用的器械或藥品。

4.相關(guān)建議

在醫(yī)療器械監(jiān)管中對適用范圍、預(yù)期用途、適應(yīng)癥的概念進(jìn)行研究，明確各概念的內(nèi)涵和外延，可以促進(jìn)審評審批工作的科學(xué)規(guī)范，也有助于我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)體系的統(tǒng)一完善?？偨Y(jié)相關(guān)研究情況發(fā)現(xiàn)，認(rèn)為可以考慮借鑒美國FDA對“intended use”的要求對“預(yù)期用途”進(jìn)行定義，重新梳理相關(guān)概念明確“適用范圍”及“適應(yīng)癥”的定義及應(yīng)包含的要素，使其更符合我國的醫(yī)療器械監(jiān)管需求和臨床應(yīng)用的實際。通過研究分析并結(jié)合部分產(chǎn)品技術(shù)審評實踐經(jīng)驗，總結(jié)出以下建議。

4.1 關(guān)于以上概念的定義

預(yù)期用途的定義如下：概括描述醫(yī)療器械產(chǎn)品依據(jù)何種原理機制，在臨床應(yīng)用上達(dá)到何種預(yù)期作用。

適應(yīng)癥定義如下：詳細(xì)描述醫(yī)療產(chǎn)品在何種應(yīng)用條件下實現(xiàn)哪些具體醫(yī)療目的。

適用范圍是上述預(yù)期用途和適應(yīng)癥的集合，包括概括性描述產(chǎn)品原理機制和預(yù)期作用，詳細(xì)描述產(chǎn)品的使用條件和具體醫(yī)療目的。

4.2 建議的具體結(jié)構(gòu)和內(nèi)容

預(yù)期用途：宏觀描述產(chǎn)品的：原理機制與預(yù)期作用（如治療/緩解病癥或供診斷/治療用或人體組織的破壞/切割）。

適應(yīng)癥：詳細(xì)描述醫(yī)療條件、人群、目的等，至少包括：①病癥：疾病/癥狀的名稱，分型，疾病的程度和階段。②目標(biāo)人群：年齡，性別，人種，手術(shù)史，病史等對患者的限定。③適用部位：臨床應(yīng)用部位，接觸方式。④使用環(huán)境：具體科室的限制（如ICU等），環(huán)境要求，手術(shù)術(shù)式，對操作者的要求，配用的器械或藥品。⑤臨床應(yīng)用方式（如持續(xù)監(jiān)測或定期監(jiān)測）。

適用范圍：應(yīng)根據(jù)具體產(chǎn)品特性，結(jié)合預(yù)期用途和適應(yīng)癥的內(nèi)容綜合給出。

所有產(chǎn)品的注冊申報資料中都應(yīng)包含對預(yù)期用途的說明。除“工具類”醫(yī)療器械外，根據(jù)不同的產(chǎn)品種類，產(chǎn)品的適應(yīng)癥都應(yīng)當(dāng)包含必須的幾種要素，非必須要素也可申報，并根據(jù)實際情況審核?！肮ぞ哳悺碑a(chǎn)品是指對于不需要明確強調(diào)病癥，狀態(tài)或人群的器械（也包括解剖部位可以根據(jù)病情或人群自動推定的器械），例如常規(guī)用的無源手術(shù)刀，這類“工具類”產(chǎn)品的適用范圍與預(yù)期用途概念重合，而無需再明確具體適應(yīng)癥。

4.3 關(guān)于臨床評價

臨床評價指導(dǎo)原則的同品種對比和免臨床目錄路徑中，均要求申報產(chǎn)品與同類產(chǎn)品進(jìn)行對比。某種產(chǎn)品適用范圍的哪些要素相同即滿足基本等同/同類產(chǎn)品的要求，哪些要素不同則不能認(rèn)為是基本等同/同類產(chǎn)品，是臨床評價時面臨的一個重要問題。研究參考美國FDA的監(jiān)管經(jīng)驗，結(jié)合我國臨床評價的相關(guān)要求和相關(guān)審評經(jīng)驗，嘗試總結(jié)一些通用的原則建議。

在臨床評價時，關(guān)于對比器械的選擇，在適用范圍方面應(yīng)滿足如下條件：①所選對比器械的預(yù)期用途應(yīng)當(dāng)與申報器械完全一致。②除特殊情況外，對于以下適應(yīng)癥的差異應(yīng)考慮不作為對比器械：申報產(chǎn)品是用于臨床治療的，而對比產(chǎn)品是用于檢測、診斷的；申報產(chǎn)品是用于診斷，而對比產(chǎn)品僅用于顯示圖像或指標(biāo)；適用解剖部位的差異（特殊器械除外）；目標(biāo)人群中年齡，人種或性別的變化；臨床應(yīng)用方式的變化（如定期監(jiān)測與持續(xù)監(jiān)測）。③適應(yīng)癥存在一定差異，但差異所涉及的安全有效性風(fēng)險的類型和程度已經(jīng)被考慮，可以通過臨床文獻(xiàn)或臨床應(yīng)用數(shù)據(jù)或非臨床數(shù)據(jù)證明，這種差異不會導(dǎo)致預(yù)期用途的不同。

5.結(jié)語與展望

本研究旨在為未來規(guī)范化統(tǒng)一相關(guān)概念的認(rèn)識提供一些思路。就各相關(guān)概念的定義、要素、層級架構(gòu)和相互之間的關(guān)系等提出一些建議，以期幫助監(jiān)管部門形成明確的一致性意見和科學(xué)的審評要求，促進(jìn)審評審批工作的科學(xué)規(guī)范，以及我國醫(yī)療器械監(jiān)管法規(guī)體系的統(tǒng)一完善。

然而本研究的各項建議是在借鑒美國FDA當(dāng)前的監(jiān)管經(jīng)驗和我國現(xiàn)行的法規(guī)、技術(shù)指導(dǎo)文件的基礎(chǔ)上，結(jié)合部分常見有源產(chǎn)品的審評經(jīng)驗分析后得出，存在一定的局限性。所述觀點和建議不一定準(zhǔn)確合理，需要通過擴展到更多種類的產(chǎn)品中，特別是無源類產(chǎn)品和IVD類產(chǎn)品，以檢驗相關(guān)觀點的準(zhǔn)確性和建議的可行性。

[1]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范[Z].2016-03-01.

[2]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.體外診斷試劑注冊管理辦法[Z].2014-06-27.

[3]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則[Z].2016-04-01.

[4]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.《醫(yī)療器械分類規(guī)則》[Z].2016-01-01.

[5]Federal Grovernment of the United States.Code of Federal Regulations Title 21.814.20.[Z].1986-06-30.

[6]Federal Grovernment of the United States.Code of Federal Regulations Title 21.801.4、801.5、801.119、801.122[Z].2011-11-27.

[7]Food and Drug Administration.The 510(k) Program: Evaluating Substantial Equivalence in Premarket Notifications [510(k)]Guidance for Industry and Food and Drug Administration Staff[Z].2014-06-28.