張露+張朝輝

【摘要】 臨床應(yīng)用抗生素時(shí)，萬古霉素作為三線抗菌藥物，是目前臨床上治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起重癥感染的首選藥，其治療效果理想但個(gè)體間用藥差異較大。對(duì)藥物進(jìn)行藥代動(dòng)力學(xué)以及藥效學(xué)方面的監(jiān)測(cè)可以最大限度地發(fā)揮藥物的治療作用，同時(shí)減少藥物帶來的不良反應(yīng)。相較于過去通過分別分析PK、PD來研究藥物的臨床治療效果的方法，近年來有學(xué)者引入PK/PD模型對(duì)抗生素的給藥方案提出了優(yōu)化。萬古霉素的PK/PD個(gè)體差異較大，最低抑菌濃度（MIC）是其最佳預(yù)測(cè)參數(shù)?；疾∏闆r特殊個(gè)體的治療谷濃度維持在15～20 μg/ml時(shí)，AUC0～24 h/MIC≥400，具有理想的臨床治療效果，在此基礎(chǔ)上本文對(duì)萬古霉素在特殊機(jī)體狀態(tài)下PK/PD及給藥研究進(jìn)展做一綜述。

【關(guān)鍵詞】 萬古霉素； 特殊機(jī)體狀態(tài)； PK/PD； MIC； 給藥方案

doi：10.14033/j.cnki.cfmr.2017.35.081 文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼 A 文章編號(hào) 1674-6805（2017）35-0159-04

【Abstract】 Clinical application of antibiotics and Vancomycin as three lines of antimicrobial agents，is currently the clinical treatment of methicillin-resistant staphylococcus aureus，a drug of first choice for patients with severe infection caused by the treatment effect is ideal but the differences between individual.Pharmacokinetics and pharmacodynamics of drugs monitoring can maximize the therapeutic effect of drugs，at the same time reduce the drug adverse reaction.In recent years，some scholars have introduced PK/PD model to optimize the administration of antibiotics compared with the method of analyzing the clinical therapeutic effect of drugs by analyzing PK and PD respectively.The individual PK/PD of Vancomycin is quite different，and the minimum inhibitory concentration（MIC） is the best predictor. Prevalence of special treatment of individuals in the trough concentration of 15-20 μg/ml，AUC0-24 h/MIC≥400，with the ideal clinical treatment effect，on the basis，the research progress of Vancomycin in PK/PD and its administration under special body condition was reviewed.

【Key words】 Vancomycin； Specific body condition； PK/PD； MIC； Dosing regimen

First-authors address：First Clinical Medical College of China Three Gorges University，Yichang 443000，China

萬古霉素是一種糖肽類抗生素，于1953年從鏈霉菌中首次分離得到的。到1958年，美國(guó)食品藥品管理局（food and drug administration，F(xiàn)DA）批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床。萬古霉素是通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成、干擾RNA轉(zhuǎn)錄以及影響細(xì)胞膜通過性三重機(jī)制來發(fā)揮其抗菌作用，是目前臨床治療耐革蘭陽性菌的首選藥物，對(duì)其具有強(qiáng)大的殺傷能力，以耐甲氧西林葡萄球菌為例，其對(duì)紅霉素、青霉素及氯林可霉素耐藥率較高，僅僅對(duì)萬古霉素敏感[1]。由于其自身特殊的藥理機(jī)制，不易產(chǎn)生耐藥性，具有時(shí)間依賴性，并且有持續(xù)時(shí)間較長(zhǎng)的抗生素后效果，因此，在臨床用藥時(shí)，萬古霉素一般在其他抗生素都失效時(shí)作為三線藥物使用。2011年，美國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院基于系統(tǒng)評(píng)價(jià)證據(jù)，對(duì)萬古霉素治療藥物檢測(cè)指南做了首次更新，為其臨床用藥方案奠定了系統(tǒng)權(quán)威的基礎(chǔ)[2]。一般情況下通過簡(jiǎn)單的藥代動(dòng)力學(xué)（PK）或者藥效學(xué)（PD）模型分析用藥，往往易發(fā)生用藥劑量過大、用藥次數(shù)過多與治療效果不理想的情況。近幾年來，PK/PD理論在優(yōu)化抗菌藥物治療方面得到了廣泛的應(yīng)用，但其結(jié)果需要經(jīng)過對(duì)致病菌的體外藥敏以及患者的藥物動(dòng)力學(xué)資料進(jìn)行全面掌握及分析，研究表明，基于PK/PD的理論機(jī)制，可以極大優(yōu)化萬古霉素給藥方案以達(dá)到最佳臨床治療效果[3]。本文通過查閱分析近年來文獻(xiàn)，對(duì)萬古霉素在低齡、老齡、膿毒血癥、燒傷及惡性血液腫瘤等特殊機(jī)體狀態(tài)下PK/PD及給藥方案進(jìn)行綜述，以期為其臨床合理應(yīng)用提供參考。

1 萬古霉素在特殊機(jī)體狀態(tài)下的PK/PD研究進(jìn)展

PK、PD二者是觀察研究抗菌藥物給藥方案的兩大要素，PK是指藥物代謝動(dòng)力，是機(jī)體對(duì)藥物的作用，其內(nèi)容為藥物在機(jī)體內(nèi)的吸收、分布、代謝以及排泄；PD是指藥物效應(yīng)，是藥物對(duì)機(jī)體的作用，其內(nèi)容為藥物劑量對(duì)藥物效果的影響，以及藥物對(duì)臨床疾病產(chǎn)生的影響。PK以及PD曾經(jīng)被作為兩個(gè)互相獨(dú)立的學(xué)科，但在臨床上對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)以及藥物效應(yīng)學(xué)進(jìn)行研究時(shí)，將兩個(gè)學(xué)科單獨(dú)進(jìn)行考慮之后獲得的信息并不完善，因此，建立PK/PD的分析模型極大地促進(jìn)了近年來在抗菌藥物上給藥方案設(shè)計(jì)上的優(yōu)化，能準(zhǔn)確對(duì)一定劑量方案下的藥物效應(yīng)時(shí)間及過程進(jìn)行描述及預(yù)測(cè)。研究表明，血漿清除率（CLvan）與群體分布容積是其重要參考因素，82%以上的人群均符合萬古霉素的PK/PD模型特征。萬古霉素在不同個(gè)體間CLvan差異較大，用藥的同時(shí)需密切關(guān)注患者體內(nèi)血藥濃度變化，以防止不良反應(yīng)發(fā)生。一般在選擇給藥方式時(shí)以間歇性靜脈注射效果較好，當(dāng)治療部位達(dá)不到最低有效藥物濃度時(shí)可考慮腦室內(nèi)給藥或鞘注給藥[4]。endprint

1.1 健康成人受試者

該部分受試者年齡在18～65歲，無特殊感染情況，其主要協(xié)變量為性別，年齡與肌酐清除率（CLCr），目前國(guó)際醫(yī)療協(xié)會(huì)對(duì)健康受試者的PK/PD模型研究較為成熟，通過建立二室模型分析，基本符合藥物代謝動(dòng)力學(xué)特征。目前有學(xué)者結(jié)合PK/PD模型與蒙特卡羅模擬發(fā)現(xiàn)，健康成人患者體內(nèi)藥物谷濃度達(dá)到臨床建議量10 μg/ml時(shí)，患者治療有效率低于40%。只有當(dāng)藥物谷濃度到10～20 μg/ml時(shí)，患者治療有效率才能達(dá)到90%以上，具有良好的臨床治療效果。但谷濃度高于20 μg/ml時(shí)，患者體內(nèi)藥物代謝速度減緩，藥物極易在腎臟蓄積導(dǎo)致患者產(chǎn)生腎毒性[5]。

1.2 新生兒、低齡兒童患者

新生兒、嬰幼兒以及低齡兒童的萬古霉素藥物代謝動(dòng)力學(xué)參數(shù)與成人相比有明顯差異，由于該部分群體年齡較小，身體系統(tǒng)與器官發(fā)育還未成熟導(dǎo)致個(gè)體間差異較大，由于此類人群細(xì)胞外液在體液中所占比值較大，因此血漿清除率降低，CLvan易受多種因素影響，其中包括出生后周齡（PNA）、體重（WT）、孕周（GA）、矯正胎齡（PCA）及矯正孕齡（PMA）等，不同情況下基于不同個(gè)體情況，選擇參考協(xié)變量聯(lián)合其他用藥情況進(jìn)行PK/PD模型分析，其中以WT為主要影響因素。

相比較新生兒，低齡兒童的PK/PD模型分析較為簡(jiǎn)單，主要參考協(xié)變量為年齡與體重，對(duì)比分析不同案例通過PK/PD模型研究發(fā)現(xiàn)[6]，藥物清除率與表觀分布容積是其用藥的主要參考因素，兒童體內(nèi)藥物表觀分布容積與體重密切相關(guān)，清除率（CL）受年齡、腎功能與體重影響，不同的疾病狀態(tài)對(duì)藥物動(dòng)力學(xué)影響顯著。早產(chǎn)兒由于出生周齡過小，身體發(fā)育不完全，臟器功能水平與血液循環(huán)均與正常低齡兒童相比有較大差距，治療時(shí)建議應(yīng)用保守用藥方案治療，在PK/PD模型中，主要參考協(xié)變量為WT與表觀分布容積，出生周齡越小，參考協(xié)變量對(duì)藥物代謝動(dòng)力學(xué)影響越大。兒童萬古霉素代謝個(gè)體差異較大，僅憑借藥物說明書以及醫(yī)師的臨床經(jīng)驗(yàn)給藥很難將藥物的濃度控制在目標(biāo)范圍之內(nèi)，利用血藥濃度監(jiān)測(cè)可以對(duì)藥物濃度進(jìn)行精細(xì)準(zhǔn)確的調(diào)控，以達(dá)到良好的治療效果。

1.3 老年患者

其PK/PD模型參考協(xié)變量主要為年齡和體重。由于老年群體身體機(jī)能下降，肝腎功能不全，血漿清除率相比較正常成人較低，而外周室的分布容積（Vd）則明顯高于成人患者。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)老年患者血藥濃度較高時(shí)，易產(chǎn)生腎臟損傷與聽力損傷等不良反應(yīng)[7]。近年來有學(xué)者提出采用半胱氨酸蛋白酶蛋白（Cystatin C）作為內(nèi)源性標(biāo)記物進(jìn)行藥物動(dòng)力學(xué)研究，實(shí)驗(yàn)準(zhǔn)確率較高，通過CLvan與模型的線性關(guān)系分析，得出體內(nèi)平均Vd為0.750 L/kg。

1.4 膿毒血癥患者

臨床上膿毒血癥常伴有低血壓、組織灌流量低及器官功能障礙等，患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境不穩(wěn)定，血漿滲透率與血漿蛋白結(jié)合率變化較大。當(dāng)患者中心靜脈血氧分壓低于70%時(shí)，病死率顯著增加。治療前期中心靜脈壓對(duì)CLvan與Vd影響較大，從而易使PK、PD發(fā)生改變，研究發(fā)現(xiàn)，萬古霉素對(duì)B組鏈球菌引發(fā)的膿毒血癥，最低抑菌濃度（MIC）為4 mg/L[8]。治療后期，在保持患者血乳酸水平低于4 mmol/L的前提下，保守應(yīng)用MIC治療。

1.5 惡性血液腫瘤患者

在機(jī)體內(nèi)血液環(huán)境變化較大的情況下研究發(fā)現(xiàn)，惡性腫瘤表面的腫瘤壞死因子對(duì)抗生素較敏感，應(yīng)用萬古霉素時(shí)藥物降解速度較慢，血藥濃度變化較大，其中CLvan與血清肌酐清除率有關(guān)[CLvan（L/h）=1.08×CLCr]；體內(nèi)分布容積與WT有關(guān)：V（L）=0.98×WT。當(dāng)血清肌酐清除率低于60 ml/min時(shí)，采用1800 mg/d的大劑量用藥方案才能使24 h血藥濃度時(shí)間曲線下面積/最低抑菌濃度（AUC0～24 h/MIC）≥400。而當(dāng)惡性血液腫瘤患者體內(nèi)血清肌酐清除率上升至120 ml/min時(shí)，用藥劑量需達(dá)到3800 mg/d。該類患者用藥劑量較大，臨床治療時(shí)需密切關(guān)注其腎功能指標(biāo)變化預(yù)防患者并發(fā)急性腎衰竭死亡。

1.6 燒傷患者

臨床上嚴(yán)重?zé)齻幕颊哂捎谇捌隗w內(nèi)丟失大量電解質(zhì)與蛋白質(zhì)，血液濃度下降，會(huì)導(dǎo)致多種病理生理的改變，易發(fā)生脫水合并膿毒血癥，進(jìn)而影響藥物在體內(nèi)的分布以及作用，患者燒傷面積、血清蛋白結(jié)合率及水鈉電解質(zhì)水平變化均對(duì)萬古霉素的PK有影響，其燒傷后的一段代謝旺盛時(shí)期直接影響CLvan。對(duì)比燒傷患者與正?；颊撸罢逤Lvan與Vd相對(duì)比后者均明顯升高，萬古霉素穩(wěn)態(tài)血藥濃度波動(dòng)于4.3～42.1 μg/ml，此范圍內(nèi)合理用藥具有較好的治療效果[9]。

2 特殊機(jī)體狀態(tài)下基于PK/PD的給藥方案優(yōu)化

2.1 新生兒、低齡兒童患者

MIC值是分析萬古霉素PK/PD的主要影響因素，研究證明[10]，對(duì)于兒童患者，當(dāng)MIC=0.5 μg/ml時(shí)，給藥劑量達(dá)到39 mg/（kg·d）時(shí)，AUC0～24 h/MIC≥400，治療效果較理想；當(dāng)MIC=1.0 μg/ml時(shí)，給藥劑量達(dá)到39 mg/（kg·d）效果不理想，需加大用藥負(fù)荷至60 mg/（kg·d）。當(dāng)達(dá)到萬古霉素治療谷濃度10～20 mg/L時(shí)，需要提高用藥劑量，在ICU中的兒童患者用藥劑量需達(dá)到60 mg/（kg·d）[11]。

2.2 老年患者

老年患者由于腎臟功能下降導(dǎo)致肌酐清除率及血漿清除率指標(biāo)均下降。臨床一項(xiàng)涵蓋了64名老年患者的研究指出，采用萬古霉素推薦使用量為500 mg/（kg·d），每日用藥2～3次治療時(shí)，AUC0～24 h/MIC<400，治療有效率低于25%，有60%的患者藥物谷濃度超過正常水平[12]。伴有其他心血管類疾病的老年患者血密切關(guān)注其心率、體溫及基礎(chǔ)指標(biāo)變化，聯(lián)合應(yīng)用多巴酚丁胺類心肌收縮藥物治療，同時(shí)避免藥物相互作用帶來的影響。endprint

2.3 膿毒血癥患者

臨床上膿毒血癥患者并發(fā)休克的概率較大，短時(shí)治療可加大劑量治療，其CL、Vd指標(biāo)對(duì)早期治療有效率影響較大，當(dāng)CLCr<60 ml/min時(shí)，結(jié)合其他給藥情況，在參考2200 mg/d的給藥方案的基礎(chǔ)上避免危重癥發(fā)生。有研究表明，萬古霉素治療膿毒血癥的臨床治愈率與利奈唑胺相當(dāng)[13]。少數(shù)情況下延長(zhǎng)間隔給藥時(shí)間或延長(zhǎng)靜脈注射時(shí)間均不能提高有效治療率，相反會(huì)導(dǎo)致惡心、眩暈等不良反應(yīng)[14]。對(duì)于出現(xiàn)膿毒癥休克的患者，應(yīng)聯(lián)合使用抗生素與去甲腎上腺素及多巴胺等升壓藥物。

2.4 惡性血液腫瘤患者

惡性血液腫瘤患者的血液環(huán)境較復(fù)雜，臨床多采用廣覆蓋、多聯(lián)合的經(jīng)驗(yàn)性抗感染治療[15]。以AUC0～24 h/MIC≥400為首要目標(biāo)的基礎(chǔ)上參考累積反應(yīng)分?jǐn)?shù)（cumulative fraction of response，CFR）來比較不同給藥劑量的臨床有效治療率[16]。對(duì)于惡性血液系統(tǒng)腫瘤患者，若CFR≥75%，只有CLCr<55和/或>110 ml/min，萬古霉素日用藥劑量達(dá)到1200 mg以上時(shí)，AUC0～24 h/MIC≥400，才具有良好的治療有效率，當(dāng)日用藥劑量超過4000 mg時(shí)，臨床治療有效率反而下降。研究表明，部分患者在停藥后出現(xiàn)不同程度的腎功能不全[17]。

2.5 燒傷患者

目前有學(xué)者提出根據(jù)PK/PD結(jié)合蒙特卡羅模擬，針對(duì)萬古霉素對(duì)ICU患者用藥方案進(jìn)行優(yōu)化[18]。燒傷患者前期身體代謝率加快，肌酐清除率與血漿清除率均上升。相對(duì)于腎功能正常的患者，當(dāng)MIC為0.5 μg/ml時(shí)，萬古霉素給藥劑量達(dá)到2000 mg/d時(shí)AUC0～24 h/MIC≥400，具有臨床治療效果；當(dāng)MIC為1 μg/ml時(shí)，給藥劑量達(dá)到3000 mg/d以上，AUC0～24 h/MIC≥400，在此基礎(chǔ)上MIC持續(xù)升高，AUC0～24 h/MIC<400，臨床治療有效率反而降低[19]。研究表明，萬古霉素對(duì)治療燒傷等重癥疾病的臨床治愈率可達(dá)到70.6%，臨床療效較好[20]。

3 萬古霉素的毒性

萬古霉素的常見不良反應(yīng)包括休克、過敏樣反應(yīng)、急性腎功能不全、間質(zhì)性腎炎、血細(xì)胞減少、耳毒性等。

3.1 萬古霉素的腎毒性

導(dǎo)致萬古霉素的腎毒性的原因與高齡、長(zhǎng)期用藥、谷藥物濃度、藥物的半衰期等有一定相關(guān)性，近曲小管上皮細(xì)胞的過濾作用和能量依賴的轉(zhuǎn)運(yùn)機(jī)制是腎臟易受毒物損傷的機(jī)制，大劑量使用藥物會(huì)增加急性腎損傷的發(fā)病率。

3.2 萬古霉素的耳毒性

萬古霉素的產(chǎn)生耳毒性的產(chǎn)生與藥物的高濃度有一定相關(guān)性，并且本身有腎毒性的患者在治療過程中更易產(chǎn)生耳毒性，停藥后可適當(dāng)緩解耳毒性，但如果不及時(shí)調(diào)整用藥方案以及用藥劑量，對(duì)耳部造成的損害將不可逆。

3.3 監(jiān)測(cè)藥物濃度以減少中毒發(fā)生

對(duì)于有腎毒性以及耳毒性的患者，建議將藥物谷濃度維持在15～20 mg/L水平，若想將藥物濃度控制在此范圍內(nèi)，建議對(duì)患者每周進(jìn)行一次藥物谷濃度監(jiān)測(cè)。

在抗生素廣泛濫用的今天，耐藥菌數(shù)量與種類都不斷增加，萬古霉素對(duì)治療耐藥菌感染時(shí)能通過影響細(xì)菌細(xì)胞壁的重要物質(zhì)肽聚糖的形成阻斷細(xì)胞壁的合成，從而達(dá)到抑菌、殺菌的效果。同時(shí)由于其特殊的藥理性質(zhì)，與其他抗生素基本沒有交叉耐藥性，因此是目前治療革蘭氏陽性菌效果較高，且安全性較高的一類藥物。臨床治療革蘭陽性菌所致感染時(shí)，一般采用PK或者PD模型分析用藥，該模型結(jié)構(gòu)單一，對(duì)特殊機(jī)體狀態(tài)下的患者治療效果不理想。近年來采用PK/PD模型優(yōu)化抗生素給藥方案越來越受到醫(yī)學(xué)界人士的關(guān)注，該模型可以體現(xiàn)出藥物劑量、相對(duì)應(yīng)時(shí)間、機(jī)體的效應(yīng)之間的關(guān)系，對(duì)藥物療效及時(shí)間進(jìn)行了解，極大減少藥物不良反應(yīng)，延緩耐藥菌的出現(xiàn)[21]，提高臨床治療有效率。

通過分析不同患者萬古霉素基線CLvan與CLCr的線性關(guān)系來調(diào)整治療給藥方案發(fā)現(xiàn)，入住ICU與萬古霉素血藥濃度值是腎毒性產(chǎn)生的危險(xiǎn)因素，臨床治療時(shí)需密切關(guān)注患者血藥濃度變化[22]。而萬古霉素谷濃度對(duì)患者腎毒性與臨床療效預(yù)測(cè)準(zhǔn)確率較高，有較好的預(yù)測(cè)價(jià)值，根據(jù)監(jiān)測(cè)患者血藥濃度與藥物動(dòng)力學(xué)模型分析，可有效減少藥物不良反應(yīng)[23]。因此，治療過程中用藥劑量十分重要，在達(dá)到治療目的的同時(shí)也要避免不良反應(yīng)。特殊機(jī)體狀態(tài)下的患者多伴有肝腎功能不全，正常用藥情況下，患者體內(nèi)血藥濃度較低，因此需適當(dāng)增加用藥劑量，同時(shí)密切關(guān)注患者體內(nèi)血藥濃度變化情況。例如老年群體患者肝功能減退，一般用藥量為530 mg/（kg·d），低于該濃度時(shí)療效不佳，但超過620 mg/（kg·d）時(shí)藥物降解較慢，在腎臟蓄積到一定濃度就產(chǎn)生腎毒性，嚴(yán)重者可并發(fā)腎積水[24]。目標(biāo)大多數(shù)情況下應(yīng)采用推薦的間歇靜脈給藥，特殊情況下例如燒傷患者，機(jī)體內(nèi)丟失大量電解質(zhì)與蛋白質(zhì)，血氧濃度降低，靜脈給藥時(shí)藥物沉積血液中，隨血液循環(huán)到達(dá)腎臟后無法降解，即出現(xiàn)腎毒性，嚴(yán)重?fù)p傷患者腎臟功能。此類靜脈給藥效果不理想時(shí)，可考慮鞘注給藥或腦室內(nèi)給藥[25]。

綜上所述，在臨床上抗感染的相關(guān)治療當(dāng)中，臨床醫(yī)生應(yīng)充分了解病患的不同情況、其具體發(fā)病部位及身體機(jī)能狀況，根據(jù)患者的自身情況以及萬古霉素的PK/PD給予最佳給藥方案，科學(xué)合理地使用藥物，以達(dá)到最佳治療效果，減少細(xì)菌耐藥性的產(chǎn)生及并發(fā)癥地發(fā)生，為臨床上萬古霉素的應(yīng)用提供可靠的依據(jù)。

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（收稿日期：2017-08-23）endprint