邵彩梅，封偉杰

（遼寧禾豐牧業(yè)股份有限公司，遼寧沈陽 110164）

玉米赤霉烯酮（ZEA）是由鐮刀菌的真菌產(chǎn)生的一種非甾體類霉菌毒素，其化學式為C18H22O5[1]。ZEA化學性質(zhì)穩(wěn)定，不會在高溫下降解，在紫外光下顯示出熒光[2]。ZEA具有細胞毒性、遺傳毒性、免疫毒性和代謝毒性[3]。此外，ZEA及其代謝物的結(jié)構(gòu)和形狀類似于內(nèi)源性雌激素——17 β-雌二醇。由于這種相似性，ZEA可與雌激素競爭結(jié)合位點并激活雌激素基因引起生殖系統(tǒng)損傷和內(nèi)分泌的紊亂。而ZEA造成內(nèi)分泌系統(tǒng)的紊亂可能是ZEA致癌的一個主要因素[4]。本文主要綜述了ZEA在人類和家畜體內(nèi)的代謝、對內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾及致癌作用。

1 ZEA在人類和家畜體內(nèi)的代謝

ZEA被人類和家畜攝入和吸收后主要在小腸和肝臟代謝[5]，因此腸上皮細胞和肝細胞最先受到ZEA影響。ZEA在人類和家畜體內(nèi)的代謝主要包括2步：第一步是將ZEA羥基化還原為2種非對應(yīng)的立體異構(gòu)體，即α-玉米赤霉烯醇（α-Zearalenol，α-ZOL）和β-玉米赤霉烯醇（β-Zearalenol，β-ZOL）。這2種代謝產(chǎn)物可能存在于膽汁和尿液中，并且這些代謝物可能被腸黏膜或紅細胞轉(zhuǎn)化，對人類和家畜健康造成影響[6]。由于ZEA及其代謝產(chǎn)物α-ZOL和β-ZOL具有與雌激素相似的結(jié)構(gòu)，故其都能在H295R細胞系中誘導(dǎo)產(chǎn)生孕酮、雌二醇、睪酮和皮質(zhì)醇等雌激素[7]。這表明ZEA及其代謝物都會對人和動物造成內(nèi)分泌平衡的失調(diào)。ZEA在人和家畜體內(nèi)代謝的第二步是與葡萄糖醛酸結(jié)合。第一步代謝之后，ZEA及其代謝產(chǎn)物和尿苷二磷酸葡萄糖醛酸轉(zhuǎn)移酶結(jié)合形成共軛化合物。最終，共軛代謝物會在膽汁和腸肝再循環(huán)中代謝經(jīng)尿液排出體外[6]。通過ZEA的代謝途徑可以知道，ZEA對人和動物多種臟器都會有不同程度的損傷。而ZEA的類雌激素效應(yīng)使人和動物的一些性腺和內(nèi)分泌系統(tǒng)也成為了ZEA的靶器官。因此，只有減少ZEA的攝入量才能有效減少ZEA對人和動物健康的影響。

2 ZEA對人和動物的內(nèi)分泌系統(tǒng)的干擾作用

目前，已有大量研究驗證了ZEA在動物體內(nèi)的內(nèi)分泌干擾作用，而ZEA對人體內(nèi)分泌干擾作用的報道還很少。盡管ZEA對動物體內(nèi)的內(nèi)分泌干擾作用可能與人類相似，但是ZEA對人體的內(nèi)分泌干擾作用還需進行大量試驗。不過，通過ZEA染毒動物模型的建立可以了解ZEA對人類內(nèi)分泌系統(tǒng)的潛在影響。

2.1 ZEA對動物性腺器官的影響 動物的性腺可分泌性腺激素來維持動物生長發(fā)育和生理代謝的需要。動物的性腺是內(nèi)分泌系統(tǒng)中不可缺少的一部分。而ZEA作為一種類雌性激素會對動物的性腺造成損傷，會對小鼠、豬和牛的睪丸和卵巢的活性產(chǎn)生抑制作用。在雄性小鼠中，ZEA通過調(diào)節(jié)細胞周期[8]、控制線粒體介導(dǎo)的信號通路[9]、破壞支持細胞的細胞骨架和細胞核[10]、誘導(dǎo)Leydig細胞中的氧化應(yīng)激和炎癥來增強細胞凋亡[11-12]。而在雌性小鼠中ZEA對內(nèi)分泌系統(tǒng)的影響是通過誘導(dǎo)細胞凋亡[13]、細胞周期停滯[13]、DNA甲基化[14]、細胞骨架調(diào)節(jié)和顆粒細胞增殖來實現(xiàn)的[15]。未成年的大鼠飼糧中加入ZEA不僅會增加子宮重量和大鼠卵巢中的卵泡數(shù)量[16]，也會導(dǎo)致大鼠外周部位陰道開口增大和子宮增大[17]。此外，低劑量的ZEA也可能引起與血管生成、血管痙攣和腺瘤形成有關(guān)的子宮內(nèi)膜腺體增生[18]以及與ROS產(chǎn)生和氧化酶調(diào)節(jié)有關(guān)的氧化應(yīng)激[19]。以上結(jié)果表明，ZEA可嚴重損傷動物性腺，說明ZEA通過對動物性腺器官的損傷來影響內(nèi)分泌系統(tǒng)。

2.2 ZEA對動物內(nèi)分泌細胞和內(nèi)分泌激素的調(diào)控作用ZEA不僅會對動物性腺器官產(chǎn)生影響，也會與雌激素競爭結(jié)合位點，從而對內(nèi)分泌激素和細胞產(chǎn)生調(diào)控作用。ZEA通常會對卵子減數(shù)分裂的進程和原始卵泡的形成造成一定的影響[20]。ZEA及其代謝物可能調(diào)節(jié)牛細胞中促黃體生成素（LH）的產(chǎn)生并影響卵巢竇卵泡[21-22]。另外，也有學者研究表明，ZEA會顯著降低小鼠血液中睪酮濃度和顯著提高孕酮水平[23]。而ZEA和嘔吐毒素（DON）單獨或組合對豬卵巢顆粒細胞（GC）類固醇分泌有一定的調(diào)控作用[24]。ZEA和DON對卵泡刺激激素誘導(dǎo)的孕酮和雌二醇分泌的毒理作用不同。ZEA和DON相互作用可以影響卵巢類固醇生成，從而證明ZEA毒素在動物中會使性激素代謝紊亂。

2.3 ZEA通過內(nèi)分泌干擾作用產(chǎn)生遺傳毒性 ZEA除了對動物性腺和內(nèi)分泌細胞產(chǎn)生調(diào)控作用外，還會干擾內(nèi)分泌系統(tǒng)產(chǎn)生遺傳毒性。Zhang等[25]研究表明，妊娠期母豬體重的降低可能與攝入的ZEA有關(guān)，并且會影響母體內(nèi)仔豬的存活率。飼料中ZEA的加入量對小鼠的著床率、懷孕率和產(chǎn)仔數(shù)有影響[26]。另有報道指出，ZEA及其代謝物對神經(jīng)發(fā)育具有有益的調(diào)節(jié)作用，可改善小鼠的記憶能力[27]。這種作用可能與雌激素受體（ER）介導(dǎo)的ZEA的雌激素特性有關(guān)。在人類和大鼠以及豬的胃腸系統(tǒng)中，ZEA也能通過選擇性抑制相關(guān)蛋白影響腎臟和胎盤的內(nèi)分泌功能[28]。Otremski等[29]研究表明，這種作用可能與雌激素受體或ZEA的促炎作用有關(guān)。這些結(jié)果不但證明了ZEA通過干擾內(nèi)分泌產(chǎn)生遺傳毒性，而且對ZEA在內(nèi)分泌干擾方面的研究具有重大臨床意義。

3 ZEA的致癌作用

癌癥的發(fā)生和發(fā)展與生物體內(nèi)的內(nèi)分泌平衡紊亂有著十分密切的關(guān)系。目前一些研究已經(jīng)表明了天然存在的雌激素干擾物對致癌過程的影響，這也是毒理學研究的主要目標[30]。ZEA作為一種類雌性激素，往往會對人和動物體內(nèi)的內(nèi)分泌平衡造成紊亂。所以，這也就為ZEA對人和動物的致癌作用提供了理論基礎(chǔ)。

ZEA對于癌細胞的影響主要集中在性腺相關(guān)的癌癥中，這可能與ZEA類雌激素的特點有關(guān)。許多研究已經(jīng)報道了ZEA在乳腺癌發(fā)展中的作用。ZEA會對乳腺癌產(chǎn)生促增殖作用，但ZEA的促增殖作用取決于其濃度[31]。只有在低濃度時，ZEA才會對乳腺癌細胞產(chǎn)生促增殖作用，較高濃度的ZEA則會引起其生存力降低。這說明乳腺癌細胞對ZEA有一定劑量的依賴性。相同的現(xiàn)象還存在于前列腺癌細胞中，Kowalska等[32]通過研究評估ZEA對前列腺癌細胞的線粒體代謝、質(zhì)膜通透性和細胞周期的影響發(fā)現(xiàn)，100 nmol/L和0.3 nmol/L ZEA可引起前列腺癌細胞的線粒體氧化活性的降低、乳酸脫氫酶（LDH）釋放、誘導(dǎo)細胞凋亡和G0/G1期細胞數(shù)量的增加；在ZEA濃度較低（0.1 nmol/L和0.001 nmol/L）時得到相反的效果。也有學者對ZEA與子宮內(nèi)膜癌的關(guān)系進行了研究。Martyna等[33]使用具有熒光檢測和串聯(lián)質(zhì)譜（LC-QTOF-MS）的高效液相色譜（HPLC）并結(jié)合圖形抽象方法分離和鑒定了子宮內(nèi)膜癌人體組織中的ZEA及其主要代謝物，結(jié)果在61個被檢查的組織樣品中檢測到47個α-ZEA的存在。這表明ZEA及其代謝產(chǎn)物在子宮內(nèi)膜癌發(fā)生和發(fā)展的過程中也起到了一定的調(diào)控作用。這些研究結(jié)果都為ZEA的促癌作用提供了有力證據(jù)，但ZEA誘導(dǎo)生殖細胞癌變的病理學機理還不清晰，還需進行大量研究。

ZEA可能類似于已知的人類致癌物己烯雌酚（DES），對細胞信號傳導(dǎo)途徑有類似的影響[34]。ZEA和2種代謝產(chǎn)物都能調(diào)節(jié)人腎上腺皮質(zhì)癌H295R細胞中黃體激素、睪酮、皮質(zhì)醇和雌二醇的產(chǎn)生，ZEA可能調(diào)節(jié)其他內(nèi)分泌相關(guān)癌癥的內(nèi)分泌平衡。然而癌癥的發(fā)生和發(fā)展是一個十分復(fù)雜的過程，在癌癥的發(fā)生和發(fā)展過程中常常伴隨著原癌基因和抑癌基因的表達[35]。也有報道指出了ZEA對癌癥相關(guān)基因的影響，余曾麗等[36]通過腫瘤基因表達譜芯片的方法檢測了ZEA對乳腺癌細胞MCF-7相關(guān)基因表達的影響，結(jié)果顯示ZEA和乳腺癌相關(guān)的2個基因 BRCA1和BRCA2差異性表達。這表明了ZEA不僅會調(diào)節(jié)乳腺癌細胞的增殖、凋亡，還會誘導(dǎo)乳腺抑癌基因發(fā)生改變。Zheng等[37]研究了ZEA的誘導(dǎo)效應(yīng)及其在TM3細胞（小鼠Leydig細胞）中的致瘤機制，結(jié)果表明低濃度的ZEA可顯著促進TM3細胞的生長。細胞分布比例在G1/G0期顯著下降，在10、20 mg/L ZEA作用72 h后S期細胞分布顯著增加。原癌基因c-Myc，c-Jun和c-Fos蛋白水平顯著升高，抗癌基因p53磷酸酶和張力蛋白同源蛋白（PTEN）蛋白水平明顯降低。這項研究結(jié)果為ZEA可誘導(dǎo)原癌基因和抑癌基因的差異表達提供了有力證據(jù)，為后續(xù)ZEA誘導(dǎo)癌癥相關(guān)基因表達的研究提供了理論基礎(chǔ)。通過以上研究不難看出，ZEA促癌的病理學機理不能單純的用干擾內(nèi)分泌平衡來解釋，應(yīng)該是干擾內(nèi)分泌平衡與誘導(dǎo)癌癥相關(guān)基因的理論相結(jié)合。但是目前對于ZEA誘導(dǎo)癌癥相關(guān)基因表達的研究還不夠深入，ZEA通過調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)基因的致癌機理還不明確。因此，ZEA通過調(diào)節(jié)癌癥相關(guān)基因致癌的機理還有待進一步研究。

4 小結(jié)與展望

ZEA因?qū)θ撕蛣游镌斐蓢乐氐纳扯拘浴⒚庖叨拘?、細胞毒性和遺傳毒性被人們廣泛關(guān)注。然而，人們過于關(guān)注ZEA的毒理學作用卻忽視了ZEA在內(nèi)分泌干擾和致癌方面的影響。ZEA作為一種在糧食和飼料中廣泛存在的類雌性真菌毒素，其在內(nèi)分泌干擾和致癌方面的影響也是不容忽視的。目前，對于ZEA對內(nèi)分泌平衡干擾的研究還停留在動物模型的階段，對于ZEA的致癌作用機理研究還不明確。不過，相信隨著人們對霉菌毒素安全意識的提高以及對ZEA研究的深入，ZEA對內(nèi)分泌平衡干擾的影響會得到充分解決，ZEA的致癌作用機理也越來越清晰。