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        顱腦損傷后神經代謝多模型成像

        2018-01-25 07:38:47李瑞力楊明飛
        中國老年學雜志 2018年22期
        關鍵詞:氧化應激神經元神經

        李瑞力 楊明飛

        (勝利油田中心醫(yī)院,山東 東營 257000)

        顱腦損傷(TBI)是引起人類殘疾和死亡的主要原因。TBI的遠期影響包括神經脆弱性及神經系統疾病的增加。此外,阿爾茨海默病(AD)風險在不同程度的TBI患者中上升至2.3~4.5倍。越來越多的試驗注重用影像學技術研究TBI〔1〕。隨著代謝化合物在神經影像學中的發(fā)展,用無創(chuàng)或微創(chuàng)技術研究TBI后腦功能成像成為現實,如磁共振成像(MRI)、功能MRI(fMRI)、磁共振波譜(MRS)、彌散加權成像(DWI)、彌散張量成像(DTI)、單光子發(fā)射計算機斷層成像術(SPECT)、正電子放射斷層攝像術(PET)。這些影像技術的聯合使用,顯著促進了TBI后神經化學及神經生理學的發(fā)展〔2〕。但目前仍主要應用于動物實驗,研究技術及確切發(fā)展機制仍有待進一步提高。本文描述TBI如何影響重要神經化學物質代謝,并總結已證實可用于監(jiān)測創(chuàng)傷后代謝變化的新方法。

        1 缺氧及氧化應激

        缺氧和氧化應激作用是TBI后細胞損傷的兩種主要驅動因素。由于無法將氧氣供給神經元及神經膠質細胞,導致大量生化級聯反應啟動,并引起繼發(fā)性損傷。因此,繪制大腦中氧利用度為重要的神經影像目標。一項評測攝氧分數的PET成像方法,將放射性臭氧分子(15O-O2)靜脈注射入動物模型,以獲取氧利用度〔3〕。17O2MRI成像已在人類試驗中進行〔4〕,應用于臨床的非侵入性操作仍為主要的發(fā)展目標。

        TBI后ATP代謝能力對能量產生與消耗的研究有重大意義。磷(P)在氧化磷酸化作用中是必需的,且MRI技術可識別ATP產生異常的腦區(qū)域。31P是磷元素的穩(wěn)定同位素,有關MRS研究表明31P的濃度和空間分布圖可反映腦組織ATP水平的變化〔5〕。31P也可用于MRI,但受限于腦組織中相對較低的P濃度,高磁場MRI掃描或許可使31P的應用更普遍。TBI后血腫內的鐵元素(Fe),可通過增加自由基使抗壞血酸進一步加重氧化應激作用??箟难峥赏ㄟ^放射性碳(C)元素監(jiān)測,特別是13C可用于氧化還原狀態(tài)變化的研究〔6〕。

        TBI后,腦血流量(CBF)降低引起供血區(qū)域線粒體損傷,導致神經元由有氧代謝轉變無氧代謝狀態(tài),并引起活性氧簇(ROS)增加〔7〕。ROS可引起多種代謝途徑障礙,如脂質過氧化作用導致的級聯反應可破壞細胞膜的完整性。細胞膜的損傷導致花生四烯酸(AA)進入胞質,通過脂氧合酶氧化作用形成白三烯(LT)A4,進一步激活LT受體。LT及其他ROS影響可通過3H放射性同位素〔一種含有3H(氚)的放射性追蹤劑〕監(jiān)測,并可用3H追蹤劑反映ROS水平〔8〕。

        傷后腦內pH繼發(fā)性下降導致酸中毒及Fe2+從血紅蛋白中分解〔9〕,Fe2+通過分解過氧化氫(H2O2)形成正鐵血紅蛋白。自由Fe2+濃度的波動可以通過MRI弛豫現象的變化監(jiān)測。TBI后正鐵血紅蛋白進一步轉化為高鐵血紅素,而高濃度的高鐵血紅素對各種細胞均有毒性作用。氧化應激作用可導致脫氧核糖核酸(DNA)部分破壞,同時過高的離子濃度可直接破壞DNA完整性及生物活性。TBI后血腫壓迫周圍血管,加重腦組織缺血并導致梗死或腦疝形成。通過Fe的磁性特征,可利用梯度回波(GRE)T2加強權及磁敏感加權成像(SWI)排除腦內出血〔10〕。出血部位的血流量可通過磁共振血管造影(MRA)成像,顯著提高TBI后監(jiān)測損傷進展的能力。

        2 代謝產物

        TBI后主要代謝產物是研究神經代謝成像的基礎。通常使用水抑制1H MRS評測N-乙酰天門冬氨酸(NAA)在中樞神經系統(CNS)的水平。NAA與肌酸(Cre)比值的動態(tài)變化可作為神經元完整性的標志。TBI后24 h內NAA/Cre下降,且傷后4 h內更為顯著〔11〕。NAA水平下降在傷后10 min內即可通過MRS監(jiān)測,且僅部分可恢復正常。由于NAA及相關代謝產物與神經元完整性破壞及神經遞質水平變化密切相關,因此,了解NAA水平影響神經調節(jié)機制的過程非常重要。TBI初始研究中,這些化合物可作為神經代謝障礙的生物標志物。重要的是,NAA是合成乙酰輔酶A的必要載體,也為合成髓鞘必需的。脫髓鞘和髓鞘密度降低可采用T1和T2加權(注射含釓的造影劑后)或大分子質子分數成像(PFI),并通過大分子質子非共振頻率的飽度來推斷信號強度〔12〕。NAA為乙酰膽堿(Ach)的前體,可調節(jié)Ach水平,因此NAA水平的下降往往伴隨Ach減少。123I放射性同位素具有逐漸衰減的特性,使得該元素大腦的空間分布可以通過123I-5-IA SPECT技術量化〔13〕。

        TBI后,轉為磷酸戊糖途徑(PPP)代謝產生的乳酸(Lac)比正常腦組織更多。PPP代謝具有神經保護特性,可產生用于細胞修復的生物因子以防止氧化應激作用〔14〕。PPP途徑首先產生煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH),并參與脂質和類固醇的生物合成。NADPH也參與還原型谷胱甘肽(GSH)及硫氧還蛋白(Trx)的形成。GSH及Trx有助于清除過氧化物,從而減少氧化應激作用〔15〕。Trx另一保護性作用為參與核糖核苷酸轉換為脫氧核糖核苷酸,有助于外傷后平衡DNA凋亡因子產生。MRS尤其適用于檢測神經代謝水平〔NAA、膽堿(Cho)、肌酸(Cr)、乳酸(Lac)〕和神經遞質〔谷氨酸(Glu)、γ-氨基丁酸(GABA)〕的變化。TBI后,Cho水平的增加,導致NAA/Cho的比值降低,而Cho/Cre比值由于細胞膜的破壞而增加。由于神經元的完整性破壞,NAA水平下降,為代償鄰近神經元凋亡而增加能量產生,從而導致NAA/Cre比值降低。

        通常大腦對Lac的需求通過體循環(huán)的吸收代償,由于屏障間存在梯度差,Lac很容易跨過血腦屏障(BBB)。但TBI后Lac的攝入還需單羧酸轉運蛋白輔助,這些協同轉運蛋白利用腦組織與血液間梯度差促進Lac轉運。TBI后3 d即可出現Lac攝入增加,且可通過MRS 用13C標記Lac動態(tài)觀察〔14〕。隨著Lac濃度的升高,腦細胞外液中Lac/丙酮酸(Pyr)比值(LPR)隨之增加,并與缺氧及線粒體功能障礙有關〔16〕。除Lac之外,Pyr對LPR的作用也可通過MRS用13C標記Pyr動態(tài)觀察〔17〕。水通道蛋白(AQP)4參與維持水平衡,且在TBI后大量表達,導致腦水腫和腦積水〔18〕。AQP4產生的影響可用AQP4配體用11C類似物標記并進行PET成像〔19〕。

        軸突的機械拉伸和壓縮可導致神經元的變性或破壞,稱為彌漫性或外傷性軸索傷(TAI),并可激活微損傷周圍的微管解聚機制〔20〕。這種現象引起受損區(qū)域的軸突運輸功能降低〔21〕,導致神經代謝產物堆積并沿軸突腫脹。有研究表明,軸索損傷與線粒體腫脹、囊泡運輸中斷及細胞結構裂解有關聯性〔22〕。由于TAI相關變化可影響水分子沿軸突路徑擴散的范圍和方向,而DTI可評價部分異向性(FA,表示水分子在某方向優(yōu)先擴散的程度),因此可監(jiān)測TAI的相關影響。

        3 細胞凋亡

        細胞凋亡與存活很大程度上受激素影響,特別是雌激素和睪酮。雌激素對大腦發(fā)育包括神經元形態(tài)、凋亡及突觸建立具有重要作用,研究已證實雌二醇可阻止細胞凋亡及降低BBB的通透性〔23〕。TBI可影響性激素水平,傷后24 h內男性睪酮水平及女性雌激水平素顯著下降。

        TBI后神經元凋亡最主要原因為原發(fā)性損傷導致的受損區(qū)域供血不足。雌激素通過增加受損區(qū)域血管通透性和一氧化氮(NO)濃度,改善受損區(qū)血供。有關TBI后FDG-PET及DTI在雌激素保護作用中的研究,發(fā)現提高雌激素水平可提高神經元活性并降低水腫程度〔24〕。雌激素作用于損傷腦組織的關鍵機制是:(1)雌二醇與雌激素受體結合;(2)磷酸肌醇-3-激酶(PI3K)活化;(3)內源性NO合酶(eNOS)激活L-精氨酸轉化為瓜氨酸。此外,雌二醇與G蛋白耦聯雌激素受體結合后激活轉錄因子(例如cAMP),并導致eNOS進一步表達〔25〕。雌激素的作用可通過DTI可視化,并改善TBI受損區(qū)微循環(huán)及水分子運輸〔24〕。雌激素水平的變化也與β-連環(huán)蛋白-TBI后形成的一種細胞黏附因子有關。通過清除β-連環(huán)蛋白并激活神經元存活途徑,誘導Wnt信號通路產生,以增加雌激素對糖原合成酶激酶(GSK)-3β的抑制作用。隨后β-連環(huán)蛋白向細胞核轉移,促進存活因子表達〔26〕及Glu代謝。因GSK-3β減少產生的影響可通過FDG-PET研究〔27〕。TBI后睪酮水平的代謝變化與雌激素相似。大腦中的睪酮由膽固醇轉化產生,通過芳香酶介導膽固醇轉移至線粒體生成類固醇急性調節(jié)蛋白(StAR),并進一步轉化為雌二醇。傷后24 h內男性睪酮水平顯著下降,且在6 h內更明顯,3~6個月后才逐漸恢復至傷前水平,說明抗凋亡為漫長過程。18-kDa轉運蛋白(TSPO)也參與此過程,可通過特定PET配體在TBI患者及動物模型中可視化〔28〕。TSPO和StAR參與類固醇合成的穩(wěn)態(tài)調節(jié),而TSPO在小膠質細胞和星形膠質細胞表達的增強,反映了細胞中的炎性激活作用。

        綜上,TBI后最初幾小時為損傷演變的關鍵,該時間窗內由于潛在不穩(wěn)定條件及獲取影像時運動尾影的存在,仍具有挑戰(zhàn)性。由于與人類大腦結構、免疫應答及代謝機制的差異,動物模型僅可部分解釋腦外傷后神經代謝演變機制。隨著高磁場MRI的廣泛應用,涉及創(chuàng)傷后代謝變化的Ca、Mg、C、P等元素的MRI成像顯著改善,意味著未來更精密的神經功能成像成為可能。理解重要神經化合物水平及神經代謝成像,對TBI后代謝機制變化并早期應用于臨床有深遠影響。

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