張益維 葛葉盈 黃自生 王玨

術(shù)后認(rèn)知功能障礙（post-operative cognitive dysfunction，POCD）是嚴(yán)重的術(shù)后中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，給患者、家庭及社會(huì)帶來沉重負(fù)擔(dān)。老年患者行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的POCD發(fā)生率相對(duì)較高，康亞梅等[1]發(fā)現(xiàn)在椎管內(nèi)麻醉下行髖關(guān)節(jié)置換術(shù)POCD的發(fā)生率為25%。POCD的發(fā)病機(jī)制至今尚不清楚，腦血管疾病如栓塞、痙攣以及腦組織血流灌注再損傷等導(dǎo)致的低氧被認(rèn)為是POCD的主要原因[2]。缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）作為一種轉(zhuǎn)錄因子，在缺氧條件下，可以啟動(dòng)多種下游基因的轉(zhuǎn)錄激活，包括能激活下游促凋亡基因p53和BNIP3的表達(dá)，加強(qiáng)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞變性壞死，從而引起認(rèn)知功能障礙[3]，但迄今為止未見HIF-1α與POCD有關(guān)的報(bào)道。因此，筆者對(duì)擇期蛛網(wǎng)膜下腔阻滯麻醉下行人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者術(shù)后POCD與血清HIF-1α水平的相關(guān)性進(jìn)行分析，研究血清HIF-1α在老年患者術(shù)后POCD發(fā)生、發(fā)展中的作用，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料和方法

1.1 一般資料 選擇2014年8月至2016年7月在寧波市第一醫(yī)院擬行擇期人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)的老年患者80例，ASAⅡ～Ⅲ級(jí)，男45例，女35例，年齡65～86歲，病程 3～12d，受教育年限 3～15 年，BMI 18～32kg/m2。其中合并高血壓病18例，糖尿病16例，所有患者術(shù)前意識(shí)及認(rèn)知功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：簡(jiǎn)易智力狀態(tài)檢查量表（MMSE）評(píng)分≤22分；患有精神心理疾病者或長(zhǎng)期服用抗精神病類藥物者；酗酒史；無法與醫(yī)師進(jìn)行MMSE評(píng)分者；合并中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾??；存在腰麻禁忌證者；拒絕參加研究者。本研究獲寧波市第一醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，所有患者均簽署知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 麻醉方法 所有患者均未應(yīng)用術(shù)前藥，入手術(shù)室后開放外周靜脈，連續(xù)監(jiān)測(cè)無創(chuàng)血壓（BP）、心電圖（ECG）、心率（HR）、脈搏血氧飽和度（SpO2）。所有患者均于側(cè)臥位選取L3～4間隙進(jìn)行腰麻，穿刺成功后向蛛網(wǎng)膜下腔注入0.75%羅哌卡因2.0～2.5ml（阿斯利康公司），平臥后調(diào)整麻醉平面于T9～10水平。術(shù)中通過補(bǔ)液及血管活性藥物使患者平均動(dòng)脈壓維持在術(shù)前的30%以內(nèi)?；颊咝g(shù)中全程面罩吸氧（氧流量2L/min），術(shù)中均不用靜脈鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛藥。術(shù)后予舒芬太尼1.5μg/kg+昂丹司瓊8mg注入0.9%氯化鈉溶液共100ml，行自控靜脈鎮(zhèn)痛（PCIA）：背景輸注速度為2ml/h，自控劑量為1.5ml/次，鎖定時(shí)間為15min。

1.2.2 研究方法 分別于術(shù)前1d、術(shù)后6h及1、3、7d空腹抽取患者外周靜脈血5ml，離心獲得血清保存于-20℃冰箱中。采用ELISA法測(cè)定血清HIF-1α水平，試劑盒購(gòu)自美國(guó)Sigma公司。分別于術(shù)前1d、術(shù)后6h及1、3、7d由本院心理科醫(yī)師使用MMSE量化表進(jìn)行認(rèn)知功能評(píng)分測(cè)定，計(jì)算步驟如下：首先計(jì)算術(shù)前MMSE各項(xiàng)得分標(biāo)準(zhǔn)差，然后將每例患者術(shù)前得分與術(shù)后得分的分差值和該項(xiàng)測(cè)驗(yàn)的標(biāo)準(zhǔn)差相比，如果分差值大于或等于標(biāo)準(zhǔn)差，可認(rèn)為該患者發(fā)生POCD[4]。根據(jù)認(rèn)知功能檢測(cè)結(jié)果，按術(shù)后3d有無發(fā)生POCD將患者分為POCD組（P組）和非POCD組（NP組）進(jìn)行分析。

1.3 觀察指標(biāo) 記錄患者術(shù)前1d、術(shù)后6h及1、3、7d血清 HIF-1α水平、MMSE量表評(píng)分及術(shù)后第 3天POCD發(fā)生率。比較P組和NP組手術(shù)情況、血清HIF-1α水平、MMSE量表評(píng)分。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS 16.0統(tǒng)計(jì)軟件。計(jì)量資料以表示，組間比較采用成組t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用重復(fù)測(cè)量數(shù)據(jù)的方差分析，MMSE評(píng)分與血清HIF-1α水平關(guān)系采用Pearson法進(jìn)行相關(guān)分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料的比較 術(shù)后19例（23.7%）患者發(fā)生POCD，P組和NP組性別、年齡、ASA分級(jí)、教育年限、合并高血壓病或糖尿病、手術(shù)時(shí)間、出血量等比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），年齡與髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者發(fā)生POCD有關(guān)（P＜0.05），詳見表1。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)血清HIF-1α水平比較 隨著時(shí)間的增加，P組和NP組在術(shù)后血清HIF-1α水平出現(xiàn)了明顯差異，兩組間術(shù)后6h及1、3、7d比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05），詳見表2。

2.3 兩組患者不同時(shí)點(diǎn)MMSE評(píng)分的比較 P組和NP組術(shù)前1d MMSE評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），P組術(shù)后1d MMSE評(píng)分達(dá)最低值后出現(xiàn)緩慢升高，但術(shù)后6h及1、3、7dMMSE評(píng)分結(jié)果均明顯低于術(shù)前1d（均P＜0.05）；NP組術(shù)后1dMMSE評(píng)分達(dá)最低值后出現(xiàn)快速升高，術(shù)后6h及1d MMSE評(píng)分結(jié)果明顯低于術(shù)前 1d（均P＜0.05），但術(shù)后 3、7d MMSE 評(píng)分結(jié)果較術(shù)前1d差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，P組術(shù)后6h及1、3、7d MMSE評(píng)分結(jié)果均明顯低于NP組（均P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者不同時(shí)間點(diǎn)血清HIF-1α水平比較（ng/ml）

表3 P組和NP組不同時(shí)間點(diǎn)MMSE評(píng)分比較（分）

2.4 MMSE評(píng)分與血清HIF-1α水平的關(guān)系 使用Pearson法相關(guān)分析結(jié)果顯示，所有患者術(shù)后6h及1、3、7d血清HIF-1α水平與MMSE評(píng)分均呈負(fù)相關(guān)（r=-0.678、-0.632、-0.598、-0.545，均P＜0.05）。

3 討論

POCD正成為外科領(lǐng)域關(guān)注的問題。一項(xiàng)國(guó)際多中心調(diào)查實(shí)驗(yàn)考察了1 200例年齡60歲以上的患者，結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后7d患者發(fā)生POCD的比例高達(dá)25.8%；即使是在術(shù)后3個(gè)月POCD的發(fā)生率仍可達(dá)到9.9%[5]。美國(guó)的一項(xiàng)調(diào)查認(rèn)為，由于POCD而使住院天數(shù)延長(zhǎng)，導(dǎo)致每年多增加的開支將達(dá)到1 750萬元。而患者康復(fù)治療將耗費(fèi)40億。POCD不僅是醫(yī)學(xué)問題，也將成為一個(gè)社會(huì)問題。目前國(guó)內(nèi)外的研究主要關(guān)注在POCD的誘因方面，并且普遍認(rèn)為POCD可能是多種危險(xiǎn)因素共同作用的結(jié)果，如高齡[6]、手術(shù)種類、麻醉藥物、低氧等。POCD是老年人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后的常見并發(fā)癥，本研究顯示，人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后POCD的發(fā)生率為23.8%，年齡與髖關(guān)節(jié)置換術(shù)患者發(fā)生POCD有關(guān)，此結(jié)果與本課題組前期的研究一致[7]。

缺氧誘導(dǎo)因子是一種特異性地結(jié)合于低氧反應(yīng)元件的蛋白，由2個(gè)亞單位組成：α、β。HIF-1β能夠穩(wěn)定性的表達(dá)不受氧含量的調(diào)節(jié)，但HIF-1α是低氧誘導(dǎo)的，HIF-1α水平受到細(xì)胞內(nèi)氧含量的緊密調(diào)控。缺氧刺激下，HIF-1α表達(dá)水平增加，與HIF-1β形成穩(wěn)定的二聚體，進(jìn)入細(xì)胞核，與低氧反應(yīng)元件結(jié)合，促進(jìn)轉(zhuǎn)錄，使得下游的促凋亡基因p53和BNIP3的表達(dá)增加，加強(qiáng)了神經(jīng)細(xì)胞的凋亡[3]。目前國(guó)內(nèi)外學(xué)者包括課題組前期的研究普遍認(rèn)為POCD的發(fā)生機(jī)制與創(chuàng)傷炎癥反應(yīng)有關(guān)[8-9]，炎性反應(yīng)與低氧關(guān)系密切，且炎性反應(yīng)通路與低氧反應(yīng)通路之間具有重要的聯(lián)系在神經(jīng)細(xì)胞的凋亡中有重要的作用，如TNF-α誘導(dǎo)的炎性反應(yīng)能增加HIF-l α mRNA蛋白的表達(dá)及活化水平[10-11]。本結(jié)果提示，患者術(shù)后6h P組與NP組血清HIF-1α水平均明顯上升，而P組上升幅度高于NP組，下降速度則慢于NP組，一直延續(xù)到術(shù)后7d血清HIF-1α值仍明顯高于術(shù)前1d，而NP組血清HIF-1α水平則在術(shù)后1d下降至與術(shù)前水平，提示POCD的發(fā)生可能和血清HIF-1α的迅速上升并維持高水平有關(guān)。至于HIF-1α是單一參與POCD還是與炎性機(jī)制共同參與還需作進(jìn)一步研究。

同時(shí)筆者還發(fā)現(xiàn)，術(shù)后P組與NP組MMSE評(píng)分和血清HIF-1α水平的波動(dòng)趨勢(shì)可能有相關(guān)性：血清HIF-1α水平處于最高值的同時(shí)MMSE評(píng)分在術(shù)后1d出現(xiàn)最低值；本研究按臨床常規(guī)以術(shù)后3d為判斷POCD發(fā)生的時(shí)間點(diǎn)，是因?yàn)樾g(shù)后6h及1d的時(shí)間點(diǎn)數(shù)據(jù)可能受老年人藥物代謝及術(shù)后疼痛的影響[12]，此時(shí)血清HIF-1α開始下降但并不明顯，兩組間MMSE評(píng)分的變化波動(dòng)趨勢(shì)表明NP組認(rèn)知功能恢復(fù)速度較快，在術(shù)后7d內(nèi)基本恢復(fù)至術(shù)前正常水平，而P組認(rèn)知功能的恢復(fù)速度則比較緩慢。分析結(jié)果表明，術(shù)后6h及1、3、7d血清HIF-1α水平與MMSE評(píng)分呈現(xiàn)負(fù)相關(guān)的同時(shí)相關(guān)系數(shù)反而逐漸減小，提示術(shù)后血清HIF-1α水平可用于評(píng)估患者認(rèn)知功能障礙程度。

綜上所述，老年患者人工髖關(guān)節(jié)置換術(shù)后POCD的發(fā)生可能和手術(shù)麻醉造成的應(yīng)激反應(yīng)、血清HIF-1α高表達(dá)有關(guān)，因此圍術(shù)期血清HIF-1α水平的監(jiān)測(cè)可能有助于預(yù)測(cè)和診斷老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙的發(fā)生、發(fā)展。

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