施衛(wèi)民 葉露敏 王文琴

高尿酸血癥是一種嘌呤代謝紊亂性疾病，其病理特點(diǎn)為血尿酸（BUA）水平升高。BUA升高是腎功能損傷、心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[1]。BUA與黃嘌呤氧化酶能引起腎臟炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激反應(yīng)，損傷腎小球內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)腎臟纖維化[2]。別嘌醇與秋水仙堿是臨床治療高尿酸血癥的主要藥物，能顯著降低BUA水平，但受多種因素影響，兩者在臨床的療效不盡理想[3]。非布司他是一種新型的降血尿酸藥物，能選擇性抑制黃嘌呤氧化酶，不受酶狀態(tài)的影響，不良反應(yīng)發(fā)生率低。核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體3（NALP3）是炎癥反應(yīng)中重要的炎性介質(zhì)，當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)外源ATP、鉀離子外流、溶酶體裂解、活性氧均可激活NALP3炎性途徑，釋放大量IL-1β等促炎因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)。筆者對(duì)我院43例高尿酸血癥患者采用非布司他聯(lián)合秋水仙堿治療，觀察其對(duì)血清NALP3、IL-1β的影響，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象 選取2015年1月至2016年7月在我院接受治療的高尿酸血癥患者86例。所有患者均符合《原發(fā)性痛風(fēng)的診療指南》中相關(guān)診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]，在正常飲食狀態(tài)下，2次測(cè)定BUA水平，男性＞420μmol/L，女性＞360μmol/L。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）慢性腎病、血液系統(tǒng)病變、腫瘤、藥物等繼發(fā)性高尿酸血癥；（2）心、肝、肺、腎、造血、神經(jīng)等功能嚴(yán)重不足；（3）對(duì)本研究藥物過(guò)敏者；（4）30d內(nèi)相關(guān)藥物治療史；（5）痛風(fēng)急性發(fā)作期；（6）肝腎功能、血常規(guī)異常者；（7）高血壓、血糖控制不佳者。按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對(duì)照組，每組43例。觀察組男 38 例，女 5 例，年齡 43～72（51.73±5.26）歲，病程1～20（7.03±1.64）年，BMI（25.34±2.19）kg/m2，血糖（6.38±0.76）μmol/L，收縮壓（SBP）（127.68±12.51）mmHg，舒張壓（DBP）（80.95±6.18）mmHg，BUA（595.13±81.29）μmol/L，其中伴有高血壓20例，高血脂癥4例，糖尿病5例，既往痛風(fēng)發(fā)作史25例。對(duì)照組男39例，女4例，年齡42～71（51.69±5.31）歲；病程 1～18（6.95±1.70）年，BMI（25.16±2.20）kg/m2，血糖（6.41±0.73）μmol/L，SBP（127.71±12.49）mmHg，DBP（80.87 ±6.20）mmHg，BUA（590.86 ±83.01）μmol/L，其中伴有高血壓19例，高血脂癥3例，糖尿病6例，既往痛風(fēng)發(fā)作史23例。兩組患者性別、年齡、BMI、病程、血糖、血壓、合并癥的比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)同意。所有患者均簽蜀知情同意書。

1.2 方法 觀察組采用非布司他聯(lián)合秋水仙堿治療，口服非布司他（江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，規(guī)格：40mg/片），1 次/d，40mg/次；口服秋水仙堿（昆明制藥集團(tuán)股份有限公司，規(guī)格：0.5mg/片），2 次/d，0.5mg/次。對(duì)照組采用別嘌醇片聯(lián)合秋水仙堿治療，口服別嘌醇（重慶青陽(yáng)藥業(yè)有限公司，規(guī)格：100mg/片），3次/d，100mg/次。秋水仙堿服用方法與觀察組相同。

1.3 療效標(biāo)準(zhǔn) 兩組患者連續(xù)治療4個(gè)月后觀察療效。參照《原發(fā)性痛風(fēng)診斷和治療指南》中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)擬定[5]：（1）顯效，患者血清BUA水平恢復(fù)正?；蚪档?0%以上；（2）有效，患者血清 BUA 水平降低 10%～20%；（3）無(wú)效，患者血清BUA水平降低不足10%，甚至升高。

1.4 觀察指標(biāo) 于治療前后采集患者靜脈血3～5ml，應(yīng)用全自動(dòng)生化分析儀（BD7500型），檢測(cè)BUA水平及腎功能指標(biāo)血肌酐（Scr）、血尿素氮（BUN）水平；采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清IL-1β、NALP3。記錄治療過(guò)程中，兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況，包括上呼吸道感染、腹瀉、頭痛、肝損傷。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 應(yīng)用SPSS17.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以表示，治療前后比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料組間比較采用χ2檢驗(yàn)，等級(jí)資料組間比較采用秩和檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較 治療4個(gè)月后，觀察組療效明顯優(yōu)于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

表1 兩組患者療效的比較[例（%）]

2.2 兩組患者治療前后BUA、Scr、BUN水平的比較 兩組患者治療前BUA、Scr、BUN水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組患者治療后BUA水平較治療前明顯降低（P＜0.05），且觀察組明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；兩組患者治療前后Scr、BUN未發(fā)生明顯改變，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05），見表2。

表2 兩組患者治療前后BUA、Scr、BUN水平的比較

2.3 兩組患者治療前后NALP3、IL-1β水平比較 兩組患者治療前NALP3、IL-1β水平比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＞0.05）；兩組患者治療后 NALP3、IL-1β 較治療前均明顯降低（均P＜0.05）；治療后，觀察組NALP3、IL-1β水平顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者治療前后NALP3、IL-1β水平比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較 治療過(guò)程中，兩組患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)均以輕中度為主，對(duì)癥治療后均基本消失。觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況的比較[例（%）]

3 討論

非布司他屬于非嘌呤類黃嘌呤氧化酶抑制劑，分子結(jié)構(gòu)中無(wú)類似于嘌呤環(huán)及嘧啶環(huán)的結(jié)果，對(duì)機(jī)體本身的嘌呤與嘧啶代謝不會(huì)產(chǎn)生明顯影響，并且對(duì)黃嘌呤氧化酶的還原和氧化狀態(tài)均有抑制作用，而別嘌醇的產(chǎn)物別嘌醇二醇僅對(duì)黃嘌呤氧化酶的還原狀態(tài)有抑制作用，這也成為非布司他降低BUA的作用優(yōu)于別嘌醇的理論依據(jù)[6]。本研究結(jié)果顯示，觀察組療效優(yōu)于對(duì)照組，觀察組治療后BUA降低的程度顯著優(yōu)于對(duì)照組。結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，非布司他降低BUA的作用顯著優(yōu)于別嘌呤，此結(jié)果與許多結(jié)果相似[7-8]。

病理研究結(jié)果表明，高尿酸血癥與炎癥反應(yīng)關(guān)系密切。NALP3是炎癥反應(yīng)中重要的炎性介質(zhì)，NALP3與ASC、caspase-1共同組成了炎性復(fù)合體，主要由T細(xì)胞、B細(xì)胞、單核細(xì)胞、粒細(xì)胞產(chǎn)生[9]。當(dāng)機(jī)體出現(xiàn)外源ATP、鉀離子外流、溶酶體裂解、活性氧均可激活NALP3炎性途徑，釋放大量IL-1β等促炎因子，引發(fā)炎癥反應(yīng)。有研究發(fā)現(xiàn)，NALP3與IL-1β是高尿酸血癥炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，與疾病的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性[10]。本研究結(jié)果顯示，兩組患者治療后NALP3、IL-1β水平明顯降低，而觀察組降低的程度明顯優(yōu)于對(duì)照組，說(shuō)明非布司他能進(jìn)一步減輕高尿酸血癥的炎癥反應(yīng)，其可能機(jī)制為非布司他能進(jìn)一步降低血清BUA的水平，使機(jī)體的尿酸鹽結(jié)晶體合成降低。而尿酸鹽結(jié)晶體是屬于外源危險(xiǎn)相關(guān)分子配體，同時(shí)作為炎性活化劑能誘導(dǎo)機(jī)體活血氧的生成，活性氧是激活NALP3炎性通路的重要分子，能活化NALP3分子的LRR端識(shí)別尿酸鹽結(jié)晶體，從而激活炎性體信號(hào)通路，產(chǎn)生并分泌大量有活血的IL-1β，引發(fā)級(jí)聯(lián)炎性反應(yīng)，促進(jìn)多種炎性因子TNF-α、IL-1、IL-6、IL-8等的釋放，加劇炎癥反應(yīng)[11]。非布司他從根本上抑制尿酸鹽結(jié)晶體的形成，降低了炎性活化劑的生成，從而減輕了炎性反應(yīng)的產(chǎn)生。非布司他比別嘌醇降低BUA的程度更佳，因此，非布司他在減輕炎性反應(yīng)作用上更佳。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，兩組患者治療前后Scr、BUN的水平無(wú)明顯改變，觀察組治療后Scr、BUN水平較治療前有下降趨勢(shì)，說(shuō)明非布司他減輕炎癥反應(yīng)的作用對(duì)改善腎功能具有一定的積極作用。高尿酸血癥患者的炎癥反應(yīng)是由多種因素相互作用、相互影響，本研究?jī)H從NALP3炎性通路的角度闡述了非布司他的抗炎作用對(duì)預(yù)后具有一定的積極意義[12]。本研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，觀察組的不良反應(yīng)發(fā)生率顯著低于對(duì)照組。別嘌醇的不良反應(yīng)發(fā)生率較高可能的機(jī)制為，別嘌醇對(duì)機(jī)體本身嘌呤代謝有一定影響。非布司他的不良反應(yīng)較低與蔡輝等[13]研究結(jié)果相似。

綜上所述，非布司他聯(lián)合秋水仙堿能顯著降低高尿酸血癥患者的BUA的水平，抑制NALP3、IL-1β的釋放，對(duì)減輕炎癥反應(yīng)具有積極意義。

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