王婷婷 張秀芳 宋 磊

(淄博市第一醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合科，山東 淄博 255200)

大氣顆粒污染物(PM)已經(jīng)成為人類關(guān)注的重要公共問題之一。近年來，隨著空氣污染的逐漸加重，人類呼吸系統(tǒng)疾病如哮喘、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、肺癌等發(fā)病率在全國范圍內(nèi)呈上升趨勢。PM2.5是大氣顆粒污染物的主要組分，可以攜帶細(xì)菌和有毒化學(xué)物質(zhì)進(jìn)入下呼吸道并不易排出。本文就PM2.5的一般理化性質(zhì)、PM2.5與呼吸系統(tǒng)疾病的流行病學(xué)研究及PM2.5對(duì)呼吸系統(tǒng)損傷的相關(guān)機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 PM2.5簡介

1.1PM2.5的定義及來源 大氣中的固體或液體顆粒狀物質(zhì)稱為顆粒物，其中顆粒物又可以按照空氣動(dòng)力學(xué)直徑分為可吸入顆粒和總懸浮顆粒物(TSP)。在TSP中PM2.5是空氣動(dòng)力學(xué)直徑≤2.5 μm的顆粒物，又稱細(xì)顆粒物。PM2.5來源復(fù)雜，根據(jù)形成方式不同概括為人為來源、自然來源及生成的二次顆粒來源〔1〕。人為來源包括各種工業(yè)生產(chǎn)和生活過程的能源燃燒、煙塵排放和交通工具的尾氣排放，同時(shí)也是PM2.5的主要來源。自然來源主要是自然界的災(zāi)害事件如火山爆發(fā)、沙塵暴事件。另外，空氣中某些有機(jī)化合物如二氧化硫、氮氧化物和氨氣可以經(jīng)化學(xué)反應(yīng)產(chǎn)生二次顆粒，也是PM2.5的重要來源。

1.2PM2.5的組成及作用特點(diǎn) PM2.5的組成十分復(fù)雜，隨著地域變化差別較大〔2〕，包括有機(jī)成分、無機(jī)成分和生物成分。其中有機(jī)成分主要為脂肪烴、芳烴、多環(huán)芳烴和醇、酮、酸、脂等。無機(jī)成分包括汞、鉛、鎘、鋅、錳等重金屬，另外還包括病毒、細(xì)菌和真菌等生物成分。PM2.5使空氣能見度嚴(yán)重降低，給環(huán)境帶來重要影響，同時(shí)由于PM2.5表面積大，更容易攜帶空氣中的有害物質(zhì)，如PM2.5的多環(huán)芳烴苯并芘對(duì)人體有致癌作用，并在空氣中長時(shí)間懸浮，增加了對(duì)呼吸道的暴露機(jī)會(huì)。另外，PM2.5相對(duì)于其他粗顆粒體積較小，因此能夠隨人類呼吸到達(dá)肺組織深部，穿過肺泡隨血液循環(huán)流動(dòng)到達(dá)全身各處，對(duì)多系統(tǒng)造成損害〔3，4〕。

2 PM2.5與呼吸系統(tǒng)疾病的流行病學(xué)調(diào)查

大量流行病學(xué)資料表明PM2.5與多種呼吸道疾病如COPD、哮喘、肺癌等的發(fā)生發(fā)展具有相關(guān)性〔5，6〕。對(duì)北京城市地區(qū)2013年P(guān)M2.5污染程度與當(dāng)?shù)啬翅t(yī)院急診科收治的呼吸系統(tǒng)相關(guān)疾病進(jìn)行相關(guān)性分析，發(fā)現(xiàn)慢性阻塞性肺疾病急性加重(AECOPD)的門診量與PM2.5的污染程度呈顯著相關(guān)性，另外女性及老年人對(duì)PM2.5相關(guān)的呼吸系統(tǒng)疾病有更明顯的易感性〔7〕。研究者通過分析哮喘患者加重時(shí)的用藥情況、呼吸頻率、并發(fā)癥等指標(biāo)評(píng)估患者哮喘發(fā)作的嚴(yán)重程度與當(dāng)?shù)豍M2.5的污染情況對(duì)比分析，認(rèn)為哮喘急性加重期間癥狀最明顯的PM2.5濃度分布在4.00～7.06 μg/m3，提示PM2.5與哮喘急性加重之間的相關(guān)性程度在不同PM2.5濃度中可能不是恒定的〔8〕。對(duì)北京地區(qū)2008～2014年P(guān)M2.5的嚴(yán)重程度、氣候條件和流感樣癥狀綜合分析，發(fā)現(xiàn)PM2.5污染嚴(yán)重可導(dǎo)致流感樣癥狀的發(fā)生率增加，在青年和中年人群中這種相關(guān)性更加明顯〔9〕。Fu等〔10〕基于不同地區(qū)PM2.5嚴(yán)重程度和人口數(shù)據(jù)在全國范圍內(nèi)觀察PM2.5與肺癌的關(guān)系，認(rèn)為在中國，PM2.5暴露能夠增加肺癌的風(fēng)險(xiǎn)，PM2.5的長期暴露無論是在男性群體還是女性群體中都能增加肺癌的死亡率。美國一項(xiàng)研究調(diào)查分析了PM2.5的成分來源與呼吸科門診量的關(guān)系，認(rèn)為造成呼吸科門診量增加的PM2.5成分主要與生物質(zhì)燃燒有關(guān)，而與汽車尾氣、灰塵來源可能不相關(guān)〔11〕。

3 PM2.5影響呼吸系統(tǒng)疾病的作用機(jī)制

3.1PM2.5與氧化應(yīng)激 大量體外細(xì)胞實(shí)驗(yàn)及動(dòng)物實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)PM2.5會(huì)引起活性氧(ROS)產(chǎn)生增多。經(jīng)過PM2.5暴露的小鼠，在外周血液上清中及肺組織和心臟組織中ROS增多〔12，13〕。ROS是機(jī)體產(chǎn)生的一種正常代謝產(chǎn)物，同時(shí)人體內(nèi)還存在一種抗氧化系統(tǒng)，正常情況下，各組織器官處于氧化/抗氧化系統(tǒng)平衡狀態(tài)，當(dāng)兩種系統(tǒng)失衡時(shí)，過多的氧化產(chǎn)物可對(duì)人體造成損害。研究表明，PM2.5因攜帶大量的重金屬、多環(huán)烴類等物質(zhì)刺激氣道經(jīng)過巨噬細(xì)胞吞噬代謝作用等使氣道產(chǎn)生ROS，而自由基可連鎖反應(yīng)產(chǎn)生更多自由基，同時(shí)抗氧化物質(zhì)被過度消耗，使機(jī)體氧化/抗氧化系統(tǒng)失衡。過多的ROS可以對(duì)氣道上皮細(xì)胞和肺泡細(xì)胞產(chǎn)生一系列損害，包括細(xì)胞結(jié)構(gòu)的破壞，激活炎癥相關(guān)轉(zhuǎn)錄因子促進(jìn)炎癥介質(zhì)的釋放，是導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)疾病的重要因素。據(jù)報(bào)道PM2.5可以通過誘導(dǎo)肺泡上皮細(xì)胞線粒體復(fù)合物Ⅲ產(chǎn)生過量的ROS，并通過凋亡信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/c-Jun氨基末端液酶(ASK1/JNK)和p53的激活促進(jìn)肺泡上皮細(xì)胞凋亡〔14〕。核轉(zhuǎn)錄因子E2相關(guān)因子(Nrf)2是內(nèi)源性抗氧化酶表達(dá)所必需的轉(zhuǎn)錄因子，有研究指出Nrf2介導(dǎo)了ROS引起的PI3K/AKT信號(hào)通路的激活，作為一種防御因子，抵抗氧化應(yīng)激對(duì)A549細(xì)胞造成的損害〔15〕。因此Nrf2相關(guān)通路的研究可以為細(xì)顆粒暴露引起的呼吸道氧化應(yīng)激損傷治療策略提供參考價(jià)值。

3.2PM2.5與炎癥反應(yīng) PM2.5與炎癥反應(yīng)密切相關(guān)。而炎癥反應(yīng)機(jī)制與哮喘、COPD和肺炎等呼吸道疾病密切相關(guān)。用一定濃度PM2.5刺激小鼠氣道，可以引起小鼠氣道高反應(yīng)〔16〕，這與哮喘的癥狀相似。有研究將收集到的PM2.5對(duì)小鼠進(jìn)行經(jīng)鼻滴入，2 w后發(fā)現(xiàn)小鼠氣道反應(yīng)性增高，支氣管肺泡灌洗液中嗜酸粒細(xì)胞、白細(xì)胞介素(IL)-5、IL-22、嗜酸細(xì)胞活化趨化因子增高，產(chǎn)生哮喘樣氣道炎癥反應(yīng)〔17〕。將人支氣管上皮細(xì)胞暴露于PM2.5中，檢測基因表達(dá)情況，發(fā)現(xiàn)發(fā)生明顯變化的有539個(gè)基因，其中包括大量與炎癥、代謝反應(yīng)相關(guān)的基因，如絲裂原活化蛋激酶(MAPK)信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)基因，并發(fā)現(xiàn)IL-6表達(dá)明顯增多〔18〕。有研究將幼年小鼠和老年小鼠分別暴露于汽車尾氣中，檢測小鼠肺組織炎癥因子的產(chǎn)生，發(fā)現(xiàn)IL-6和IL-8都表達(dá)增加，而老年小鼠的變化更加明顯，老年小鼠對(duì)汽車尾氣敏感性更高，提示老年人對(duì)細(xì)顆粒物引起的肺部疾病易感性更高〔19〕。進(jìn)一步揭露具體分子機(jī)制時(shí)，發(fā)現(xiàn)許多信號(hào)通路參與了PM2.5引起的炎癥反應(yīng)。在Nrf2基因敲除小鼠中，PM2.5暴露引起的氣道氧化應(yīng)激可以引起更加明顯的過敏性哮喘樣癥狀〔20〕。另外引起氣道炎癥反應(yīng)的主要是多環(huán)芳烴類等有機(jī)物，因此城市中大量汽車尾氣的排放對(duì)氣道炎癥起了主要作用。

3.3PM2.5與免疫異常 呼吸系統(tǒng)的防御系統(tǒng)包括固有免疫系統(tǒng)和適應(yīng)性免疫系統(tǒng)，參與的免疫細(xì)胞包括肺巨噬細(xì)胞、樹突細(xì)胞、肥大細(xì)胞和淋巴細(xì)胞等，肺泡巨噬細(xì)胞通過對(duì)進(jìn)入肺內(nèi)的顆粒物的吞噬作用發(fā)揮免疫防御。Toll樣受體(TLR)4主要表達(dá)于單核-巨噬細(xì)胞表面，是識(shí)別相關(guān)病原體模式的一種模式識(shí)別受體，是參與非特異性免疫(天然免疫)的一類重要蛋白質(zhì)分子，在PM2.5相關(guān)的免疫應(yīng)答中發(fā)揮重要作用。PM2.5可以引起肺泡巨噬細(xì)胞中腫瘤壞死因子-α的表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞凋亡。Shoenfelt等〔21〕發(fā)現(xiàn)PM2.5能夠誘導(dǎo)肺組織和肺泡支氣管灌洗液中TLR4的表達(dá)下調(diào)，外周單個(gè)核細(xì)胞中TLR4表達(dá)上調(diào)，并引起Th1/Th2細(xì)胞失衡，導(dǎo)致免疫功能紊亂。He等〔22〕收集城市環(huán)境中PM2.5(U-PM2.5)和沙塵暴來源的PM2.5(ASD-PM2.5)，分別對(duì)小鼠氣管滴入，發(fā)現(xiàn)兩種PM2.5都能引起肺組織中 F4/80+CD11b+細(xì)胞(M1型巨噬細(xì)胞)產(chǎn)生，但ASD-PM2.5誘導(dǎo)產(chǎn)生的CD206+F4/80+CD11b+細(xì)胞(M2型巨噬細(xì)胞)相比更多。M2型巨噬細(xì)胞能夠誘導(dǎo)Th2型細(xì)胞，主要參與急慢性炎癥反應(yīng)，提示ASD-PM2.5可引起Th2相關(guān)的免疫應(yīng)答。ASD-PM2.5與U-PM2.5有著較大的組分差異，提示PM2.5 中的不同組分對(duì)呼吸系統(tǒng)可能會(huì)產(chǎn)生不同的免疫應(yīng)答。

3.4PM2.5與DNA損傷 DNA損傷是細(xì)胞復(fù)制過程中發(fā)生的DNA核苷酸序列或性狀發(fā)生的遺傳性改變，內(nèi)外界因素可以導(dǎo)致肺泡或支氣管上皮細(xì)胞DNA的破壞，進(jìn)而誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡或發(fā)生變異，并與細(xì)胞癌變密切相關(guān)。對(duì)PM2.5暴露的小鼠心臟組織和肺組織進(jìn)行檢測發(fā)現(xiàn)，在心臟組織中有181個(gè)上調(diào)基因和178個(gè)下調(diào)基因，在肺組織中14個(gè)上調(diào)基因和43個(gè)下調(diào)基因，每個(gè)變化基因的上調(diào)或者下調(diào)有2～3倍的變化〔23〕。PM2.5誘導(dǎo)機(jī)體內(nèi)與癌變相關(guān)的生物學(xué)變化與其包含的多種金屬成分等有關(guān)，除了氧化應(yīng)激、免疫抑制和慢性炎癥等，最近已表明PM2.5可以通過DNA甲基化機(jī)制改變基因表達(dá)〔24〕。p53作為抑癌基因發(fā)生突變或沉默會(huì)參與到腫瘤的發(fā)生發(fā)展，在研究PM2.5與肺癌的相關(guān)關(guān)系中，Zhou等〔25〕將人支氣管上皮細(xì)胞(BEAS-2B)暴露于低濃度的PM2.5 10 d，結(jié)果發(fā)現(xiàn)p53啟動(dòng)子甲基化程度增高，進(jìn)一步研究相關(guān)的調(diào)控機(jī)制認(rèn)為PM2.5刺激BEAS-2B細(xì)胞，生成過量ROS并誘導(dǎo)Akt激活，通過ROS-Akt-DNMT3B通路介導(dǎo)的啟動(dòng)子超甲基化誘導(dǎo)P53的表觀遺傳沉默，從而參與PM2.5導(dǎo)致肺癌機(jī)制。有研究提示，在外周血白細(xì)胞中APC、p16、p53和RASSF1A的DNA甲基化水平增高，并與暴露的PM中高成分的金屬成分具有相關(guān)性〔26〕。

綜上，PM2.5與呼吸系統(tǒng)疾病的發(fā)生密切相關(guān)，可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)、炎癥反應(yīng)和免疫異常等多種機(jī)制導(dǎo)致呼吸系統(tǒng)的損傷。

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