布阿杰爾古麗·納斯?fàn)柧C述，周祁娜審校

趨化因子是一組具有特定吸引功能的細(xì)胞因子，分子量7～ 12 kDa之間。它們是大約70個氨基酸殘基的小分子。趨化因子的特征在于存在四個保守的半胱氨酸殘基和“垂直”受體信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。這些受體可促進(jìn)細(xì)胞代謝、加快遷移速度及引起可逆的細(xì)胞變化，相反，“水平”的細(xì)胞因子受體通常會減慢遷移速度及引起不可逆的細(xì)胞變化，如增殖和細(xì)胞凋亡。

某些趨化因子在動脈粥樣硬化或急性缺血等心血管疾病的早期階段發(fā)揮作用[1-3]，或參與損傷反應(yīng)的早晚期，并與心律失常、心力衰竭和心臟移植的慢性排斥反應(yīng)密切相關(guān)[4-9]。

1 趨化因子與心律失常

1.1 單核細(xì)胞趨化蛋白1（CCL2）

CCL2受體是CC趨化因子受體（CCR）2。它是由巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的，在發(fā)生心肌缺血、再灌注損傷、心肌重構(gòu)、心肌纖維化、心力衰竭時通過募集單核細(xì)胞、記憶性T細(xì)胞、樹突狀細(xì)胞在病理生理中發(fā)揮關(guān)鍵作用。此外，CCL2與心律失常的發(fā)生也密切相關(guān)。

CCL2/CCR2 將骨髓成纖維母細(xì)胞募集到心臟，在血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）誘導(dǎo)心肌纖維化的進(jìn)展中發(fā)揮關(guān)鍵作用，中和CCL2抗體和CCR2缺失能阻斷AngⅡ誘導(dǎo)的纖維化[10]。CCL2還通過增加心肌白細(xì)胞介素（IL）-6的分泌來促進(jìn)心肌成纖維的積聚[11]。此外，CCL2可直接刺激巨噬細(xì)胞分泌轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β。TGF-β激活心臟纖維母細(xì)胞向效應(yīng)心肌成纖維細(xì)胞分化，對成纖維細(xì)胞的增殖有明顯的促進(jìn)作用，并參與成纖維細(xì)胞的凋亡。

雖然目前對心房顫動病理機(jī)制認(rèn)識尚不全面，但足夠的數(shù)據(jù)已證實(shí)心房重構(gòu)、炎癥參與心房顫動的觸發(fā)和維持。Alegret等[12]研究發(fā)現(xiàn)心房顫動組血漿C-反應(yīng)蛋白（CRP）、CCL2濃度明顯高于對照組,相反，血漿 CCL2濃度在陣發(fā)性和持續(xù)性心房顫動中無統(tǒng)計學(xué)差異,提示CCL2與心房顫動有關(guān)。值得注意的是，高水平的CXCL8只存在于持續(xù)性心房顫動患者中，提示CXC趨化因子8（CXCL8）可能是低度炎癥和心房顫動間的連接[12,13]。

CCL2還具有介導(dǎo)心肌和血管周圍細(xì)胞滲透的作用，是間質(zhì)纖維化過程中的主要始動因素[14]。Kume等[15]研究觀察到巨噬細(xì)胞浸潤到心內(nèi)膜，CCL2、選擇素-E、細(xì)胞間黏附分子-1、血管細(xì)胞黏附分子-1和CD68單克隆抗體（ED1）在左心房組織中的表達(dá)增強(qiáng)。掃描電鏡觀察到心房內(nèi)皮細(xì)胞呈不規(guī)則排列，隨著異質(zhì)間質(zhì)性纖維化的發(fā)展，大鼠房間傳導(dǎo)時間延長，誘導(dǎo)的心房顫動也增加，表明心房內(nèi)皮細(xì)胞通過表達(dá)黏附分子和CCL2來應(yīng)答壓力超負(fù)荷，導(dǎo)致巨噬細(xì)胞進(jìn)入心房組織。近期研究顯示房室結(jié)中有豐富的巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞通過縫隙連接與心肌相連，完全耗盡巨噬細(xì)胞會導(dǎo)致房室阻滯，提示心臟巨噬細(xì)胞是心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)中的重要參與者，其數(shù)量或?qū)傩缘淖兓赡軐?dǎo)致心律失常[16]，心房顫動促進(jìn)巨噬細(xì)胞浸潤，而巨噬細(xì)胞浸潤又加重心房電重構(gòu)，二者相互作用，形成惡性循環(huán)。

上述研究提示CCL2主要通過直接促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)分泌、成纖維細(xì)胞增殖、招募，或間接刺激AngⅡ、TGF-β、IL-6等細(xì)胞因子分泌的作用，促進(jìn)心肌纖維化形成，為心律失常的發(fā)生提供重要的基質(zhì)；CCL2還通過介導(dǎo)巨噬細(xì)胞浸潤,影響心臟電穩(wěn)定性，導(dǎo)致心律失常發(fā)生。故 CCL2可能是一個有效的心房顫動基質(zhì)治療的重要靶點(diǎn)。

1.2 巨噬細(xì)胞炎性蛋白1β（CCL4）

CCL4受體為CCR1、CCR5。CCL4可活化中性粒細(xì)胞，誘導(dǎo)細(xì)胞因子合成。研究發(fā)現(xiàn)致心律失常性右心室心肌?。ˋRVC）的高度致心律失常狀態(tài)與橋粒蛋白編碼基因突變有關(guān)。Asimaki等[17]探討肉芽腫性心肌炎與ARVC之間的聯(lián)系，發(fā)現(xiàn)在ARVC患者循環(huán)中促炎和抗炎因子的平衡發(fā)生改變。與對照組相比，ARVC患者心肌中IL-17、腫瘤壞死因子（TNF）-α及血清炎癥介質(zhì)如CCL4、CXCL8、IL-6R、CCL2表達(dá)增強(qiáng)。也許來自循環(huán)或心肌的一些炎癥分子，可能通過橋粒胞內(nèi)盤狀球蛋白錯位而導(dǎo)致橋粒結(jié)構(gòu)破壞，引起心肌損傷和心律失常。

因此，CCL4參與與炎癥、心肌結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)，在心律失常的發(fā)生中起重要作用；其確切機(jī)制有待進(jìn)一步研究證實(shí)。

1.3 CXCL8

CXCL8是一種炎性趨化因子，其受體為CXC趨化因子受體2（CXCR2），主要生物學(xué)活性是吸引和激活中性粒細(xì)胞，在再灌注損傷以及心力衰竭早期、心律失常中起關(guān)鍵作用。如前所述，心房顫動患者中CRP和CXCL8、CCL2水平較高[12,13]。Elmas等[18]在心肌梗死合并或不合并心室顫動的患者中研究基質(zhì)金屬蛋白酶（MMP）抑制劑（TIMP）水平，以及CXCL8的改變。發(fā)現(xiàn)心肌梗死合并心室顫動患者的TIMP和CXCL8顯著高于心梗不合并心室顫動患者。因?yàn)楦咚絋IMP與組織纖維化程度有關(guān)，循環(huán)中的此炎癥介質(zhì)可能導(dǎo)致心室顫動的發(fā)生。此外，CXCL8是招募中性粒細(xì)胞的主要趨化因子；探討AngⅡ?qū)魏思?xì)胞粘附的影響及機(jī)制研究提示AngⅡ通過上調(diào)CXCR2表達(dá)，增加單核細(xì)胞粘附[19]。在炎性心肌組織中，中性粒細(xì)胞粘附于缺血心肌細(xì)胞導(dǎo)致興奮收縮障礙和心律失常的發(fā)生發(fā)展。除此之外，吳偉等[20]研究缺血預(yù)處理對心肌的保護(hù)作用，研究發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)處理組心肌梗死范圍及室性心動過速/心室顫動發(fā)生率明顯低于缺血非再灌注組，前者心肌肌酸激酶同功酶（CK-MB）、IL-8和TNF-α及心肌組織丙二醛（MDA）顯著低于后者（P均＜0.05）。

還有研究證實(shí)CXCL8與MMP、TIMP、凝血系統(tǒng)相關(guān)[21]。冠狀動脈內(nèi)血栓形成導(dǎo)致心肌梗死，繼發(fā)心室顫動并導(dǎo)致心臟性猝死[22]。凝血酶不僅為凝血過程所必須，還通過蛋白激酶受體增加心肌細(xì)胞間交互作用，從而導(dǎo)致心律失常[23]。已證實(shí)，心肌梗死伴心室顫動存活的患者中凝血酶指標(biāo)增加[24]。趨化因子CXCL8可增強(qiáng)MMP的分泌[25]。MMP和TIMP不僅與血管重構(gòu)、膠原降解、斑塊破裂、動脈粥樣硬化細(xì)胞外基質(zhì)彈性蛋白有關(guān)，還促進(jìn)心肌基質(zhì)膠原降解，與心室結(jié)構(gòu)重構(gòu)有關(guān)，從而導(dǎo)致心力衰竭、心律失常[26]。

急性心肌梗死時血清IL-8表達(dá)顯著增高，其表達(dá)水平與室性心律失常發(fā)生率呈正相關(guān)。王燕青[27]研究抗心律失常藥物治療與CRP、IL-8關(guān)系，發(fā)現(xiàn)治療后對照組的CRP和IL-8 水平均高于實(shí)驗(yàn)組，提示抗心律失常藥物通過影響CRP、IL-8來發(fā)揮作用。

胡佳等[28]通過大鼠急性心肌缺血再灌注（I/R）組大鼠模型觀察到I/R組大鼠各類室性心律失常的頻次明顯增加,其心律失常嚴(yán)重程度評分（P＜0.01）、IL-6和IL-8的表達(dá)水平均高于假手術(shù)組（P＜0.05）。提示了IL-8與心律失常的發(fā)生相關(guān)，還可能與心律失常的嚴(yán)重程度有關(guān)。

上述研究提示CXCL8可能通過促進(jìn)炎癥反應(yīng)、增強(qiáng)MMP和TIMP-1分泌導(dǎo)致心肌纖維化、促進(jìn)凝血系統(tǒng)激活等機(jī)制，介導(dǎo)心律失常的發(fā)生，還可能與心律失常的嚴(yán)重程度有關(guān)。

1.4 趨化因子（C-X-C基序）配體9（CXCL9）

CXCL9其受體為CXCR3,在擴(kuò)張型心肌病、心律失常中起重要作用。在小鼠分離的左心室心肌細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，CXCL9通過G蛋白偶聯(lián)受體CXCR3降低細(xì)胞膜L-型Ca2+電流，導(dǎo)致心臟動作電位時程縮短[29]，提示趨化因子可以直接影響電穩(wěn)定性、調(diào)節(jié)動作電位（AP），可能通過易化折返形成，誘發(fā)心律失常。

慢性恰加斯心肌病（CCC）心肌病組織學(xué)特征為彌漫性心肌炎；單核細(xì)胞浸潤、心肌細(xì)胞肥大和間質(zhì)纖維化。研究證實(shí)，CXCR3與結(jié)構(gòu)重構(gòu)（心肌纖維化、擴(kuò)張型心肌?。┯嘘P(guān)，而擴(kuò)張型心肌病更趨于發(fā)生各種心律失常，因此間接說明了CXCL9與心律失常有關(guān)。

雖然尚無直接的證據(jù)證實(shí)CXCL9與心律失常相關(guān)，但CXCL9已證實(shí)為與結(jié)構(gòu)重構(gòu)，炎癥等相關(guān)，這些因素可以促進(jìn)心律失常的發(fā)生。

1.5 趨化因子C-X3-C-基元配體1（CX3CL1）

CX3CL1是新近發(fā)現(xiàn)的一種趨化因子超家族。研究發(fā)現(xiàn)在慢性心力衰竭患者外周循環(huán)CX3CL1水平及單個核細(xì)胞CX3CR1表達(dá)明顯增高，說明慢性心力衰竭患者外周血CX3CL1及其受體CX3CR1參與了慢性心力衰竭的發(fā)生、發(fā)展[30]。CX3CL的刺激能夠增強(qiáng)血小板粘附到膠原蛋白、纖維蛋白，增強(qiáng)白細(xì)胞增殖、遷移、活化、平滑肌細(xì)胞增殖、血小板活化。

西伯明翰心房顫動項目[31]研究對441例心房顫動患者隨訪2.1年，并檢測CX3CL1，追蹤心血管、腦血管死亡率，提示心房顫動患者中低水平血漿CX3CL1與低心血管事件風(fēng)險的具有獨(dú)立相關(guān)性。CX3CL1低水平者較少腦血管事件。CX3CL1水平直接增加CHADS2評分值，CX3CL1與CHADS2間存在相關(guān)性。因此，CX3CL1在心房顫動中危險分層中的影響值得重視?？梢姡珻X3CL1一定程度上有助于預(yù)測心房顫動腦卒中的風(fēng)險。

2 趨化因子通過調(diào)控自主神經(jīng)誘發(fā)心律失常

心臟是一個高度神經(jīng)支配器官，大量研究證實(shí)自主神經(jīng)系統(tǒng)與心房顫動的觸發(fā)和維持密切相關(guān)，此外急性心肌梗死、心力衰竭等交感神經(jīng)活性增強(qiáng)的疾病增加了室性心律失常的發(fā)生率。

最新研究發(fā)現(xiàn)，CXCL2、CCL3、CCL2、CXCL12似乎涉及到自主神經(jīng)系統(tǒng)和內(nèi)臟器官間的相互聯(lián)系。神經(jīng)肽P物質(zhì)（SP）是屬于速激肽家族的一種神經(jīng)肽，廣泛分布于神經(jīng)系統(tǒng)，包括星狀神經(jīng)節(jié)。此外，SP似乎是心臟成纖維細(xì)胞“引物”，瞬時上調(diào)相關(guān)基因和蛋白,而不是直接將成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)向肌成纖維細(xì)胞或增加膠原蛋白的合成[32]。在原代小鼠分離的中性粒細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)，SP使趨化因子CXCL2和CCL3發(fā)生趨化反應(yīng)性表達(dá)，在中性粒細(xì)胞中誘導(dǎo)CCL3和CXCL2的mRNA表達(dá)，上調(diào)CCR1和CXCR2。心臟冠狀動脈左前降支閉塞時心肌缺血激活傳入神經(jīng)激活，使胸髓（T4）釋放SP物質(zhì)，Hua等[33]研究發(fā)現(xiàn)左胸迷走神經(jīng)纖維的刺激降低心肌缺血敏感傳入神經(jīng)元激活的同一背角部位的許多細(xì)胞的活性，即抑制SP物質(zhì)釋放。既往已有研究證實(shí)急性心肌梗死犬中，刺激迷走神經(jīng)可有效防止心室顫動的發(fā)生，其中最關(guān)鍵的是拮抗交感神經(jīng)活性的作用。此外研究證實(shí)，刺激迷走神經(jīng)減少心梗面積、炎癥標(biāo)志物、改善心功能分級、抑制左心室重構(gòu)及心力衰竭的進(jìn)展，提高生存率，改善生活質(zhì)量。在幾種心臟疾病中發(fā)現(xiàn)，CXCL12似乎參與到星狀神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元的重塑。Rogers 等[34]發(fā)現(xiàn)CXCL12 可增強(qiáng)胃迷走神經(jīng)內(nèi)臟感覺纖維的輸出對孤束核活性的影響，相反，抑制迷走神經(jīng)背側(cè)運(yùn)動核的活性。已知孤束核是心血管自主神經(jīng)傳入信號的主要接受區(qū)域，刺激外周迷走神經(jīng)直接激活投射到孤束核的一般內(nèi)臟感覺傳入纖維，通過與內(nèi)臟運(yùn)動核迷走神經(jīng)背核聯(lián)系，激活迷走神經(jīng)傳出神經(jīng)纖維，對心、肺、胃腸、肝等內(nèi)臟器官進(jìn)行調(diào)節(jié)。因此可推測CXCL12通過對中樞迷走神經(jīng)核團(tuán)的影響，調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)活性，進(jìn)而影響心律失常的發(fā)生。此外Olivier等[35]研究發(fā)現(xiàn)只有對近端結(jié)腸進(jìn)行去除外源性迷走神經(jīng)支配，才能抑制CXCL13和CCL20的上調(diào)，說明了CXCL13和CCL20與外周迷走神經(jīng)支配相關(guān)。

除上述研究外，也有文獻(xiàn)報道趨化因子作為中樞神經(jīng)遞質(zhì)的調(diào)節(jié)作用。趨化因子CCL2和CXCL12，控制突出前后的化學(xué)信號傳遞。在突觸間隙一旦釋放，CCL5調(diào)節(jié)神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的功能，通過旁分泌機(jī)制，介導(dǎo)神經(jīng)元信息表達(dá)。神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的內(nèi)源性促炎癥因子，在中樞神經(jīng)的生理病理狀態(tài)中發(fā)揮作用[36]。

3 結(jié)論

綜上所述，趨化因子的作用機(jī)制主要通過參與炎癥反應(yīng)過程、心律失常的觸發(fā)和基質(zhì)形成，促進(jìn)心肌纖維化以及凝血系統(tǒng)激活。此外，趨化因子還通過免疫-神經(jīng)-心臟軸調(diào)節(jié)中樞迷走神經(jīng)核團(tuán)神經(jīng)元的活性，影響外周迷走神經(jīng)和交感神經(jīng)神經(jīng)活性，或通過調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌和信號傳遞，來調(diào)節(jié)心臟自主神經(jīng)活性，介導(dǎo)心律失常的發(fā)生。但其機(jī)制尚不十分明確，需行進(jìn)一步研究。