孟凡苓，王 彥

(天津市靜海區(qū)醫(yī)院，天津 301600)

1980年Spratt等[1]初次應(yīng)用了腹腔熱灌注化療(hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC)，而后幾十年，這種治療方法就經(jīng)常被用于消化道腫瘤發(fā)生腹腔轉(zhuǎn)移的患者。經(jīng)由國(guó)內(nèi)外專家學(xué)者對(duì)HIPEC治療方法不斷改進(jìn)，淘汰了過去簡(jiǎn)易地直接灌入熱灌注液的方法，逐步被精準(zhǔn)的HIPEC治療方法所取代[2]，用于預(yù)防和治療惡性腫瘤的腹腔種植轉(zhuǎn)移[3]。晚期婦科惡性腫瘤多伴有腹腔轉(zhuǎn)移和腹腔積液，這一特點(diǎn)與消化道腫瘤相似，因此可以考慮利用HIPEC在消化道腫瘤治療中的經(jīng)驗(yàn)來(lái)預(yù)防和治療婦科惡性腫瘤的腹腔轉(zhuǎn)移，正被越來(lái)越多的國(guó)內(nèi)外婦科腫瘤專家所關(guān)注，其安全性和有效性也進(jìn)一步得到證實(shí)[4]，尤以在卵巢癌研究應(yīng)用居多。卵巢癌是女性生殖器官發(fā)病率較高的婦科惡性腫瘤之一，其病死率高居?jì)D科惡性腫瘤的首位[5]。大部分卵巢癌患者初次就診時(shí)已是癌癥的中晚期，腹腔中癌細(xì)胞已發(fā)生種植擴(kuò)散，同時(shí)并發(fā)惡性腹腔積液，嚴(yán)重影響到患者的生活質(zhì)量。即使初治有效，最終仍有70%～80%的患者復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)后中位生存僅12～24個(gè)月[6]，5年生存率不到30%[7]。而眾多醫(yī)療中心已將HIPEC作為治療卵巢癌的一種方法，本文現(xiàn)就其在治療卵巢癌患者中的臨床研究進(jìn)展作一綜述。

1 腹腔熱灌注化療技術(shù)

1.1HIPEC的作用機(jī)制 由于正常組織和癌細(xì)胞對(duì)溫度耐受的情況不同，可以將化療藥物與灌注液加熱到所設(shè)定的溫度，然后利用腹腔熱灌注治療系統(tǒng)將經(jīng)加熱后的液體持續(xù)循環(huán)、恒溫灌注到患者的腹腔中，在這過程中，腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞和微小的轉(zhuǎn)移病灶會(huì)被消除[3]。HIPEC用于預(yù)防和治療腫瘤腹腔轉(zhuǎn)移的可能機(jī)制包括：①熱效應(yīng)對(duì)腫瘤細(xì)胞的多重破壞作用：在分子水平上能夠使腫瘤細(xì)胞膜蛋白發(fā)生變性，影響DNA、RNA和蛋白質(zhì)合成；在細(xì)胞水平上能夠破壞細(xì)胞的自穩(wěn)系統(tǒng)，溶酶體酶會(huì)被激活，胞核和胞質(zhì)會(huì)受到破壞，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的發(fā)生；在組織水平上能夠影響腫瘤組織內(nèi)血管的再生，從而使腫瘤細(xì)胞變性、壞死。②化療與熱療全方位協(xié)同抗腫瘤作用：熱效應(yīng)可通過一系列作用，直接殺死S期和M期腫瘤細(xì)胞，而化療藥主要影響代謝活躍的M期腫瘤細(xì)胞；在熱效應(yīng)作用下，腫瘤細(xì)胞的細(xì)胞膜流動(dòng)性增強(qiáng)，使得細(xì)胞膜及腫瘤組織的血管通透性大大增強(qiáng)，可以促進(jìn)化療藥的滲透和吸收；在高溫狀態(tài)下，癌細(xì)胞外排化療藥物的能力降低，會(huì)提高化療藥物在癌細(xì)胞內(nèi)的蓄積，同時(shí)會(huì)影響腫瘤細(xì)胞的修復(fù)系統(tǒng)，增強(qiáng)化療藥的作用。③腹腔灌注沖刷作用：在治療過程中持續(xù)地循環(huán)灌注，流動(dòng)的液體會(huì)產(chǎn)生的剪切力，會(huì)起到機(jī)械性沖刷作用從而導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞發(fā)生失巢凋亡[4]。

1.2治療模式 目前HIPEC治療模式主要為“HIPEC+”，即 HIPEC 聯(lián)合其他治療方法。HIPEC+腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(cytoreductive surgery，CRS)；HIPEC+腫瘤根治術(shù)(cancer radical resection，CRR)；CRR+HIPEC+chemotherapy(CHC)治療模式；HIPEC+CRS+chemotherapy(HCC)治療模式。其中關(guān)于CRS的評(píng)價(jià)問題，目前國(guó)內(nèi)外較為公認(rèn)的是用由Jacquet P等[8]提出來(lái)的滿意腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(completeness of cytoreduction，CC)評(píng)分來(lái)評(píng)價(jià)CRS的滿意程度，CC-0是指手術(shù)后整個(gè)手術(shù)野無(wú)肉眼可見腫瘤結(jié)節(jié)；CC-1是指術(shù)后殘留腫瘤直徑<0.25 cm；CC-2是指術(shù)后殘留腫瘤直徑介于0.25～2.5 cm之間；CC-3是指殘留腫瘤直徑>2.5 cm，以殘留腫瘤直徑不超過0.25 cm(CC-0和CC-1)被視為徹底的CRS。

1.3開展熱灌注治療時(shí)間窗 腫瘤學(xué)專家學(xué)者開展的基礎(chǔ)研究表明，原發(fā)腫瘤實(shí)施切除術(shù)后24 h，殘余的癌細(xì)胞會(huì)進(jìn)入到增殖期，而后3 d增殖速度減緩，約7 d后才能恢復(fù)到手術(shù)前水平[9,10]，并且新生腫瘤的侵襲性和耐藥性比原發(fā)腫瘤有所增加[4]。因此，在實(shí)施腫瘤細(xì)胞切除術(shù)后盡可能早地實(shí)施腹腔熱灌注化療，盡可能地在1周內(nèi)完成。

2 HIPEC在卵巢癌的臨床應(yīng)用研究

2.1HIPEC在卵巢癌初治患者中的療效與安全性 卵巢癌發(fā)病過程隱蔽，大部分卵巢癌患者就診時(shí)已處于癌癥的中晚期，這就為治療大大增加了難度，大量臨床研究表明，HIPEC+CRS對(duì)卵巢癌患者治療有益，因此國(guó)內(nèi)外學(xué)者均傾向于選擇HIPEC+CRS對(duì)初治患者開展治療。Sleightholm R等[11]開展回顧性分析研究，經(jīng)嚴(yán)格的納入排除標(biāo)準(zhǔn)，選擇了1 051例高級(jí)別上皮性卵巢癌患者，這些患者均先實(shí)施CRS而后開展HIPEC治療，其結(jié)果表明HIPEC聯(lián)合CRS可以延長(zhǎng)患者生存期，改善患者生命質(zhì)量。湯凱雯等[12]選取了符合研究需要的中晚期卵巢癌患者95例，全部患者都采取腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)治療，其中第一組(30例)采用術(shù)前新輔助化療聯(lián)合術(shù)后TP方案化療(圍術(shù)期化療)，第二組(32例)采用術(shù)后化療聯(lián)合順鉑(60 mg)腹腔熱灌注治療，第三組(33例)采用圍術(shù)期化療聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療，結(jié)果表明順鉑腹腔熱灌注化療利用促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡的機(jī)制，達(dá)到術(shù)后抗癌效果和改善生活質(zhì)量的目的，同時(shí)還可以利用溫?zé)嵝?yīng)有效消除免疫抑制現(xiàn)象。王秀清等[13]選取晚期上皮性卵巢癌減瘤術(shù)后患者80例開展研究，隨機(jī)單盲分成實(shí)驗(yàn)組40例(聯(lián)合腹腔熱灌注順鉑化療組)與對(duì)照組40例(不聯(lián)合)，結(jié)果實(shí)驗(yàn)組患者1、3和5 年生存率分別為87.5%、70%和55%，對(duì)照組為77.5%、42.5%和32.5%。對(duì)照組術(shù)后患者3和5年生存率明顯低于實(shí)驗(yàn)組(P<0.05)。正常細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞對(duì)高溫耐受的情況不同，正常細(xì)胞可以耐受的溫度為 47 ℃，而在43 ℃的條件下，腫瘤細(xì)胞持續(xù)1 h就會(huì)發(fā)生不可逆轉(zhuǎn)的損傷，因此在進(jìn)行腹腔熱灌注治療時(shí)，可以選擇將灌注液和化療藥物加熱到42～44 ℃后，既不會(huì)傷害到正常細(xì)胞，又可損傷腫瘤細(xì)胞，以達(dá)到治療目的。劉敏等[14]評(píng)估了腹腔溫?zé)峄煂?duì)卵巢癌患者術(shù)后腹腔內(nèi)復(fù)發(fā)的影響，結(jié)果為溫?zé)峤M1和3年生存率分別為88.9%和65.2%，常溫組為81.8%和52.1%，提示腹腔溫?zé)峁嘧⒒煂?duì)卵巢癌術(shù)后復(fù)發(fā)有很好的防治作用，并且術(shù)后早期應(yīng)用療效可以明顯提高。 Ba M等[15]開展的研究表明，HIPEC+CRS治療模式對(duì)于惡性腹水的臨床治療結(jié)果滿意，同時(shí)也提示行CRS術(shù)后立即開展HIPEC與先開展HIPEC待患者的情況穩(wěn)定后再行CRS術(shù)可能導(dǎo)致相似的結(jié)果；術(shù)后聯(lián)合HIPEC，則術(shù)中應(yīng)盡可能地切除肉眼所見的癌灶，可為實(shí)施HIPEC治療獲得更好療效，使患者生存更加受益。Ren Y等[16]研究表明，成功的CRS加術(shù)后再輔助HIPEC治療，殘留腫瘤生長(zhǎng)可以受到有效抑制，甚至部分微小癌灶可以得到治愈，有效降低復(fù)發(fā)率及病死率，患者生存質(zhì)量可以得到有效改善。 崔歡和楊香麗等[17,18]研究表明，持續(xù)循環(huán)IPHC聯(lián)合靜脈化療能夠提高卵巢癌腹水控制、降低CA125水平。對(duì)于晚期卵巢癌患者，腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移已經(jīng)發(fā)生，開展手術(shù)治療已失去意義，此時(shí)控制腫瘤生長(zhǎng)、延長(zhǎng)生存期是首要目的，因此實(shí)施化療是首選方案。凌文等[19]采取靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療晚期卵巢癌患者，采用順鉑腹腔熱灌注化療聯(lián)合紫杉醇靜脈化療治療試驗(yàn)組患者，采用順鉑聯(lián)合紫杉醇靜脈化療治療對(duì)照組患者，結(jié)果試驗(yàn)組1 年生存率及腫瘤緩解率顯著高于對(duì)照組，嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明對(duì)晚期卵巢癌患者采取靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療的方法可行，腫瘤細(xì)胞的增殖及轉(zhuǎn)移可以得到有效抑制，殺滅腫瘤細(xì)胞效果更好。以上臨床應(yīng)用研究表明，HIPEC在卵巢癌初治患者中的療效肯定，并且化療的不良反應(yīng)小、安全性高，可以在臨床應(yīng)用中廣泛推廣。

2.2HIPEC在卵巢癌復(fù)發(fā)患者中的療效與安全性 目前，國(guó)際上把廣義的復(fù)發(fā)性卵巢癌分為未控及復(fù)發(fā)，復(fù)發(fā)是指在實(shí)施了正規(guī)足量的化療和滿意的CRS后臨床上癥狀得到緩解，在用藥停止0.5年后臨床上出現(xiàn)腫瘤復(fù)發(fā)的證據(jù)。對(duì)于以鉑類藥物為基礎(chǔ)的化療患者，依據(jù)其停止用藥是否超過6個(gè)月而復(fù)發(fā)分為鉑敏感類與鉑耐藥類。目前，對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者開展HIPEC治療的應(yīng)用情況也有較多報(bào)道。董怡等[20]選取70例晚期卵巢癌患者，開展晚期卵巢癌腹腔熱灌注化療的遠(yuǎn)期療效和安全性研究，結(jié)果采用全身靜脈化療聯(lián)合腹腔熱灌注化療，晚期卵巢癌患者的遠(yuǎn)期生存率會(huì)得到提高，不良反應(yīng)可耐受。Petrillo等[21]對(duì)鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者70例開展臨床研究，對(duì)患者實(shí)施二次HIPEC+CRS治療，復(fù)發(fā)后5年生存率及7年生存率分別為52.8%和44.7%，臨床研究結(jié)果表明，對(duì)鉑類敏感的復(fù)發(fā)性卵巢癌患者實(shí)施二次HIPEC+CRS治療，對(duì)這些患者預(yù)后改善有效。Bakrin N[22]等對(duì)一項(xiàng)含566例卵巢癌患者的法國(guó)多中心隊(duì)列研究開展回顧性分析，其中復(fù)發(fā)性上皮性卵巢癌患者占474例(未定者4例，鉑耐藥者247例，鉑敏感者223例)，其結(jié)果顯示經(jīng)歷了滿意的CRS后的鉑耐藥復(fù)發(fā)患者中位生存期為51.6個(gè)月，鉑敏感復(fù)發(fā)患者中位生存期為47.2個(gè)月，說(shuō)明鉑耐藥復(fù)發(fā)患者與鉑敏感復(fù)發(fā)患者之間的總體生存率差別不大，這表明對(duì)復(fù)發(fā)性卵巢癌患者開展HIPEC治療方法不失是一種安全有效、能使患者生存期延長(zhǎng)的輔助療法。但是也有學(xué)者持不同意見，如Gouy等[23]研究顯示，腹腔熱灌注化療并不能使復(fù)發(fā)性卵巢癌患者獲益。孫建華等[24]的研究也未顯示出HIPEC應(yīng)用在鉑耐藥型患者中的優(yōu)勢(shì)。一項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)[25]薈萃分析了16個(gè)腹腔熱灌注化療在復(fù)發(fā)性卵巢癌中應(yīng)用的研究，共納入患者1 168例，結(jié)果顯示，復(fù)發(fā)性卵巢癌患者似乎可以從該項(xiàng)技術(shù)中獲益，但是還需要進(jìn)一步研究。因此HIPEC在復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的應(yīng)用效果，還需進(jìn)一步開展循證醫(yī)學(xué)研究。

2.3HIPEC在老年卵巢癌患者中的療效與安全性 老年患者肌體免疫功能較低并常伴有其他臟器疾病，實(shí)施手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，并且存在術(shù)后恢復(fù)較慢、并發(fā)癥多等問題，可選擇的治療方法受到限制。目前，HIPEC在老年卵巢癌患者治療的應(yīng)用情況也有較多報(bào)道。方平等[26]開展靜脈聯(lián)合腹腔熱灌注化療治療老年卵巢癌的療效觀察研究，對(duì)照組患者采取常規(guī)靜脈化療的治療方法，觀察組患者采取腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療的治療方法，結(jié)果對(duì)照組和觀察組患者的 1年生存率分別為76.92%和82.05%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；不良反應(yīng)發(fā)生率分別為71.79%和30.77%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，表明對(duì)老年卵巢癌患者采取腹腔熱灌注聯(lián)合靜脈化療的治療方法，可以獲得滿意的臨床治療效果，同時(shí)可有效降低不良反應(yīng)發(fā)生率，增強(qiáng)患者的耐受性。劉恩令等[27]選取了符合研究要求的老年晚期卵巢癌患者80例分為兩組，兩組均選擇紫杉醇治療，對(duì)照組聯(lián)合使用順鉑靜脈滴注，觀察組采用聯(lián)合順鉑腹腔熱灌注治療的方法，觀察組發(fā)生骨髓抑制和腎功能損傷的比例明顯低于對(duì)照組(P<0.05)，觀察組1年及2年生存情況均明顯好于對(duì)照組(P<0.05)，說(shuō)明腹腔熱灌注順鉑能明顯提高患者生存率，減少不良反應(yīng)的發(fā)生。對(duì)于復(fù)發(fā)的卵巢癌患者，在臨床上多推薦行二次手術(shù)，但老年患者肌體免疫功能較低，實(shí)施手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高，并且存在術(shù)后恢復(fù)較慢、并發(fā)癥多等問題，因此對(duì)復(fù)發(fā)老年患者多采取實(shí)施化療延長(zhǎng)生存期的方法?；糗妭ズ吞K靜等[28,29]采取靜脈聯(lián)合腹腔熱灌注化療對(duì)老年復(fù)發(fā)卵巢癌患者實(shí)施治療，結(jié)果表明聯(lián)合化療具有多方面的優(yōu)勢(shì)，療效顯著，不良反應(yīng)輕，耐受程度好。Delotte J等[30]研究也認(rèn)為HIPEC在老年復(fù)發(fā)性卵巢癌患者中的治療效果較為理想。與中青年卵巢癌患者相比，老年患者體質(zhì)多較差，能否承受腹腔熱灌注化療聯(lián)合靜脈化療的治療方法，有必要進(jìn)行考察，為此單既英等[31]開展老年卵巢癌術(shù)后腹腔熱灌注化療的毒副作用分析研究，選取老年上皮性卵巢癌患者25例，分別采用單純?nèi)盱o脈化療 (IV組)和腹腔熱灌注化療+全身靜脈化療 (IP 組)，從肝腎功能損害、血液學(xué)毒性、周圍神經(jīng)毒性、心臟毒性、腹痛和發(fā)熱方面進(jìn)行毒副作用比較，結(jié)果表明未增加毒副作用，耐受性好。但Cascales-Campos P等[32]開展臨床研究認(rèn)為：對(duì)年齡≥75歲的老年患者開展CRS+HIPEC治療對(duì)預(yù)后沒有幫助，反而會(huì)增加其術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生概率，是否值得開展HIPEC治療尚需進(jìn)一步開展研究。因此對(duì)于老年卵巢癌患者是否采用HIPEC治療，臨床可依據(jù)患者的具體情況酌情選擇。

卵巢癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方法為手術(shù)+化療，HIPEC是臨床上治療卵巢癌患者腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移的較優(yōu)方案，尤其適用于高級(jí)別、晚期、復(fù)發(fā)性的卵巢癌患者，其能夠使患者的腹水癥狀得到明顯減輕，患者生存期得以延長(zhǎng)，患者生活質(zhì)量得以改善，病死率及復(fù)發(fā)率得以降低，甚至可以達(dá)到部分微小病灶得以臨床治愈的效果[33]，逐漸與生物治療、放射治療和化療成為惡性腫瘤的重要治療方法[34]。但目前國(guó)際上沒有證據(jù)支持哪種是最佳的治療模式、最有效的聯(lián)合腹腔內(nèi)注射化療藥物，熱灌注藥物的用量也無(wú)明確標(biāo)準(zhǔn)，腹腔熱灌注的次數(shù)多少不一。國(guó)內(nèi)將HIPEC應(yīng)用于臨床的研究樣本量小，在《婦科惡性腫瘤腹腔熱灌注化療臨床應(yīng)用專家共識(shí)》推出后，望有更多的研究探索和解決上述問題。此外，目前臨床上采用的HIPEC熱灌注系統(tǒng)仍然存在溫度控制不夠精確、灌注速度無(wú)法選擇的問題，雖然精準(zhǔn)的熱灌注方法已被發(fā)明，但在卵巢癌治療方面的臨床應(yīng)用研究尚未見報(bào)道，也有待進(jìn)一步深入研究。