亚洲免费av电影一区二区三区,日韩爱爱视频,51精品视频一区二区三区,91视频爱爱,日韩欧美在线播放视频,中文字幕少妇AV,亚洲电影中文字幕,久久久久亚洲av成人网址,久久综合视频网站,国产在线不卡免费播放

        ?

        微針技術(shù)在經(jīng)皮給藥系統(tǒng)的研究進展

        2018-01-23 20:34:13張振波房德敏
        天津藥學 2018年6期
        關(guān)鍵詞:針體微針肉堿

        張振波,房德敏

        (天津市天津醫(yī)院,天津 300211)

        經(jīng)皮給藥系統(tǒng)(transdermal drug delivery system,TDDS)也稱經(jīng)皮治療系統(tǒng),是藥物通過皮膚吸收的一種方法。藥物通過被動擴散的形式進入皮膚,經(jīng)皮膚的毛細血管吸收后進入人體血液循環(huán)并達到血藥濃度,產(chǎn)生治療效果,從而實現(xiàn)治療和預防疾病的最終目的。與傳統(tǒng)的給藥方式相比,該系統(tǒng)有很多優(yōu)勢:首先避免了口服給藥可能發(fā)生的肝臟首過效應及胃腸滅活作用,提高了治療效果。其次可維持恒定的血藥濃度或藥理效應,增強了治療效果,減少了副作用,提高了患者用藥的順應性,減少了患者個體間的差異。皮膚表面的角質(zhì)層是阻礙藥物透皮吸收的關(guān)鍵,這就導致了很多藥物吸收的速度和濃度達不到治療的要求[1],尤其對于生物大分子藥物或抗原來說,通過角質(zhì)層更是難上加難,這些因素阻礙了透皮給藥制劑的發(fā)展。

        微針陣列(microneedles)技術(shù)屬于物理促透方法之一,是用微電子機械工藝技術(shù)(MEMS)制作呈針狀微米級的復雜而精細的結(jié)構(gòu)。制作微針的材料多為硅、金屬、聚合物,并可根據(jù)治療的需求和位置的不同而個體化制作大小、長度和形狀。該透皮給藥的機制為,利用微針穿透皮膚表面的角質(zhì)層,進而刺入皮膚一定的深度,整個穿刺的過程便形成了一個微小的孔道,從而將藥物通過此孔道輸送至體內(nèi)循環(huán),該方法既可以促使藥物在特定部位的蓄積,也可以促進藥物經(jīng)皮膚的滲透,抗原或生物大分子藥物用此種方法給藥,可大大提高藥物的生物利用度,刺穿皮膚并避開了阻礙藥物吸收的角質(zhì)層的微針技術(shù),使藥物直接被真皮層的毛細血管吸收并利用[2,3]。此外,經(jīng)皮給藥避免胃腸道對藥物的首過效應的影響,并改善患者的順應性問題[4]。微針給藥技術(shù)是將注射給藥和透皮給藥完美地融合,在結(jié)合了中醫(yī)針灸學、穴位療法和經(jīng)皮給藥后創(chuàng)造出了微針技術(shù),與傳統(tǒng)的皮膚給藥方式相比,療效會更加穩(wěn)定、快速且無痛,是替代傳統(tǒng)透皮給藥的一種新的方式[5]。

        1 微針透皮給藥的原理

        1998年研究人員首次將實體硅微針陣列用于藥物經(jīng)皮給藥,使微針輔助藥物突破皮膚角質(zhì)層屏障促透給藥的研究取得了重大進展。微針是用金屬、硅或其他材料采用微鑄造或微電子制造技術(shù)制成的微小針,長度可為數(shù)百μm至數(shù)mm,直徑多為30~80 μm。因此微針可以在保證對皮膚損傷最小的情況下,刺穿角質(zhì)層并制造出一條直達真皮層的微小通道,通過這條直達皮膚指定深度的微通道,藥物可以被毛細血管直接吸收并發(fā)揮治療及預防的作用。微針給藥的主要方式有貼針、蘸針、包衣微針、微囊藥物微針和微針注射等[6,7],與傳統(tǒng)的注射給藥相比,生物利用度更高,對人體的損傷程度小,劑量控制更加容易,且疼痛感少。微針技術(shù)除了在醫(yī)藥方面,用于制作核酸、蛋白質(zhì)、疫苗等大分子藥物的微針制劑外,也廣泛地應用于美容界,例如,通過微針的微小針頭刺激皮膚,短時間內(nèi)使油性及毛孔堵塞性皮膚得到緩解,汗液能更好地從微通道排出體外;此外,可增加各種凝膠、乳劑中的美白、去皺、修復等有效成分的吸收,從而使各種有效成分的利用率得到提高,達到理想的美容效果[8,9]。

        2 微針技術(shù)的特點和分類

        微納米技術(shù)20世紀80年代末在美國、日本等發(fā)達國家興起,隨著該技術(shù)在20世紀90年代的日漸成熟,研究人員研制出了金屬微針、玻璃微針、二氧化硅微針、聚合物微針等多種類型,使得該技術(shù)在醫(yī)學上的應用不斷擴大[10,11]。在實際應用過程中,主要將微針的類型分為空心微針和實心微針,實心微針中又分為組織預處理微針、可溶性載藥微針和不可溶性藥物涂層微針,其依據(jù)給藥方式的不同來加以命名[12]。

        2.1可溶性微針 采用可生物降解或可溶解的聚合物材料制成的微針稱為可溶性微針。在高分子材料中混入藥物,在針體中存放藥物和高分子材料的混合物[13]。針體刺穿皮膚后,藥物分子從針體刺穿皮膚形成的微通道中進行釋放,從而進入皮膚??扇苄晕⑨樤诩夹g(shù)層面上降低了包衣微針和空心微針在刺破皮膚的給藥過程中斷裂的可能性[14]。其優(yōu)點是藥物的釋放速度可以通過選擇材料的不同來加以控制,弊端是患者的皮膚可能會受到混合制作過程中殘留的有機溶劑的刺激。制備的過程中很多時候也會采用較高的溫度,抗原及大分子藥物的穩(wěn)定性和活性也會受到高溫的影響從而被降低。針體整體的機械性能也會因針體的載藥量超過其自身的承受限度而受到影響,在給藥過程中有可能產(chǎn)生一些安全性問題。

        2.2帶藥物涂層的不可溶性微針 帶藥物涂層的不可溶性微針又可稱為包衣微針,因其表面被一層不可溶性藥物所包裹而得名。其指的是用藥物包裹在實心微針上,表層的藥物隨著微針刺入皮膚后即溶解,迅速被毛細血管吸收后進入血液循環(huán)發(fā)揮治療作用。水溶性藥物包衣微針的制作方法主要有蘸取法和噴霧法,優(yōu)勢在于藥物的安全性和可靠性用該方法可以得到提高。但弊端是,所包裹藥物的含量會受到藥物和微針針體之間的表面張力的影響,同時針尖的銳度受到的影響更大[15]。將藥物包裹在針體表面則采用浸漬涂布法和噴涂法。微針刺穿皮膚的過程中受到的阻礙會增加,也是由于包裹于針體的藥物使針體的銳度下降所致[16]。如何增加包衣微針表面的載藥量,并且降低包裹藥物對于針體整體銳度的影響是需要解決的問題。當前的解決辦法是通過提高藥液黏度和藥物在針體表面包裹的厚度;包裹藥物前,降低藥物與針體之間的表面張力,可以通過應用表面活性劑和潤濕劑對微針針體表面進行預處理來得以實現(xiàn),從而使藥物的包裹量得到增加。Kim等[17]選用羧甲基纖維素作為佐劑,研究發(fā)現(xiàn)可以提高涂層液的黏度, 抑制抗原聚集, 維持抗原的二級和三級結(jié)構(gòu),保護疫苗的抗原活性; 而不含羧甲基纖維素鈉的涂層干燥后,疫苗的抗原活性只保留了2%。

        2.3空心微針 尺寸與實心微針類似,在針體的中線上有與傳統(tǒng)注射器功能相同的小孔??招奈⑨樤诠腆w微針上的一個重要益處是有助于強制驅(qū)動流體流動的可能性,從而允許更快的藥物輸送速率。流體可通過空心微針刺入皮膚的同時通過針體進入皮膚,極大地促進了藥物的經(jīng)皮吸收。此外,根據(jù)患者的需要,可以更容易地控制所需藥物在溶液中的劑量。這種藥物傳遞方法可以通過藥物穿過微針在皮膚表面形成的微孔通道后的被動擴散來實現(xiàn)[18]??招奈⑨樋蓡为氂糜谄は伦⑸?,對皮膚的刺激很小,無痛,使患者的順應性大大提高;相比于實心微針,整列的空心微針單次注射藥物的量大大提升,既安全又起效快,生物利用度也非常之高[19]。

        2.4多孔微針 多孔微針將藥物溶液吸收到其微孔中,在微針穿透皮膚之后釋放。多孔微針可由非生物降解材料如多孔硅制成。此外,部分多孔微針針體由硅制成,只有微針的尖端通過電化學蝕刻制成多孔。然而,由于多孔結(jié)構(gòu)通常比固體結(jié)構(gòu)更脆弱,多孔硅微針更容易在皮膚中斷裂,在取出微針后部分碎片仍可能存在于皮膚表面下,由于硅是不可生物降解材料,所以多孔微針在使用過程中存在著安全性問題。因此,生物可降解材料制成的多孔微針應用更加廣泛,例如用微孔磷酸鈣電化學涂覆的不銹鋼固體微針,作為可生物降解的藥物庫[20]。此外,多孔微針還可以用聚乳酸微粒制成,但是由于這類多孔微針強度不足,在使用過程中有可能不能穿透人體表皮皮膚。

        3 微針技術(shù)的運用

        3.1左旋肉堿 左旋肉堿是治療患者因體內(nèi)左旋肉堿缺少而引發(fā)的心臟疾病、尿毒癥、糖尿病等癥狀的特效藥。該藥物由于其藥物分子具有很強的親水性,所以在臨床上使用時,口服給藥和注射給藥是左旋肉堿在臨床上應用最多的給藥方式。因左旋肉堿分子具有很強的親水性,在患者口服藥物后,藥物到達胃腸道后,不易被吸收[21]。經(jīng)實驗證明,左旋肉堿在胃腸道中的生物利用度很低,只有不到20%,在臨床上無法達到足夠的治療效果。當采用靜脈注射時,血藥濃度較高,但左旋肉堿在進入人體循環(huán)后,其代謝速度比較快,無法到達預期的治療部位,因此無法滿足在臨床使用上的用藥要求。研究人員在將微針技術(shù)應用到左旋肉堿給藥后,利用微針穿刺皮膚的微通道,顯著提升了左旋肉堿的累計滲透量,改善了皮膚的滲透性能,增加了藥物分子在體內(nèi)的生物利用度[22]。

        3.2胰島素 胰島素是糖尿病患者的常用藥,因其親水性強,分子量大,故其選擇透過性差,不易通過生物膜。目前對于胰島素的使用較多的是經(jīng)注射給藥,但是經(jīng)常注射胰島素有很多的弊端,例如:患者易出現(xiàn)低血糖反應,經(jīng)常注射的部位會出現(xiàn)硬結(jié)或疼痛感增加,患者自身操作起來十分的麻煩等。因此,改變胰島素的給藥方式,一直是我們研究的重點[23]。Yu等[24]以混有葡萄糖氧化酶以和胰島素的透明質(zhì)酸微針制成微針貼片,并以此作為葡萄糖觸發(fā)型的胰島素輸送裝置,實驗表明該貼片能對T1DM小鼠模型的血糖濃度進行有效的調(diào)節(jié),這證明了胰島素微針給藥的可行性。Martanto等[25]在對胰島素進行微針給藥后,發(fā)現(xiàn)相同給藥劑量下,微針給藥與傳統(tǒng)注射給藥相比,胰島素的穩(wěn)態(tài)滲透速率得到了大大的提升,可以說胰島素的經(jīng)皮滲透性被大幅提升與微針技術(shù)的應用密切相關(guān)。

        3.3中藥有效成分鹽酸青藤堿 中藥青風藤中的有效成分是鹽酸青藤堿。陳磊等[26]制備出了青藤堿聚合物微針,并且對該方案的皮膚滲透性做了研究。該聚合物微針采用澆鑄法制備,體外透皮釋放實驗則采用大鼠的離體皮膚,結(jié)果鹽酸青藤堿微乳凝膠和鹽酸青藤堿凝膠經(jīng)微針技術(shù)處理后,其滲透率得到了大大的提升[27]。

        3.4多西他賽 多西他賽在臨床上治療多種腫瘤疾病。Qin等[28]利用微針預處理大鼠和豬的離體皮膚后,皮膚滲透試驗的結(jié)果顯示,多西他賽的滲透率和滲透量經(jīng)微針技術(shù)處理后有大大的增加。

        3.5鮭魚降鈣素 降鈣素是參與鈣劑骨質(zhì)代謝的一種多肽類激素,哺乳動物的降鈣素來源于甲狀腺,但魚類降鈣素卻產(chǎn)生于其后部腮腺,其有維持骨密度和抑制破骨細胞的作用,并對緩解骨痛有一定的作用。目前我國人口已趨于老齡化,骨質(zhì)疏松和骨關(guān)節(jié)炎的患者逐年增加。降鈣素不僅不良反應少,而且能有效地減少體內(nèi)鈣由骨向血中的遷移量,從而治療骨質(zhì)疏松[29]。臨床上常用的降鈣素劑型只有注射劑和鼻噴劑兩種,這便導致了患者的依從性很差。沈瑞雪等[30]制備了鮭魚降鈣素可溶微針并進行了體外評價和體內(nèi)降血鈣作用的研究。其制備的鮭魚降鈣素透明質(zhì)酸可溶微針可穿透角質(zhì)層,達到真皮層的上層,2 min 內(nèi)完全迅速釋放藥物。以實驗用SD大鼠為模型考察鮭魚降鈣素可溶微針貼片的療效,結(jié)果顯示鮭魚降鈣素可溶微針的降血鈣效應為(22.2±5.9)%,與皮下注射相比,相對藥理活性為(78.6±21.7)%。該研究結(jié)果提示鮭魚降鈣素可溶微針貼片有希望成為注射給藥方式而使患者沒有給藥時的疼痛感。

        3.6蒿甲醚 青蒿素是我國科學家屠呦呦于1971年從黃花蒿莖葉中提取的倍半萜內(nèi)酯類抗瘧藥物,尤其是對于腦型瘧疾和抗氯喹瘧疾,有速效和低毒的特點。蒿甲醚(artemether,ARM)為青蒿素的衍生物,抗瘧效果顯著,為速效的瘧原蟲紅細胞內(nèi)期殺滅劑,口服和注射為臨床上ARM常用的給藥方式。ARM各種劑型的弊端在于注射劑易引起各種不良反應,如過敏、局部刺激、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶輕度升高等,口服制劑有生物利用度低、水溶性差、難以控制有效的血藥濃度等[31]。邱玉琴等[32]制備了ARM可溶解微針透皮貼片,評價其穩(wěn)定性、吸濕性、皮膚穿透性、體內(nèi)外釋藥性。結(jié)果顯示微針刺入豬皮后滲透速率在6~8 h 達到最高,8 h后逐漸下降。大鼠體內(nèi)的藥代動力學試驗表明,ARM可溶解微針貼片透皮給藥與肌內(nèi)注射相比較,生物利用度相近,但是前者的血藥濃度更平穩(wěn)。結(jié)論為ARM可溶解微針透皮貼片是一種生物利用度高,具有緩釋效果的抗瘧新劑型。

        3.7疫苗接種的微針技術(shù) 疫苗的接種部位多為皮層及皮下肌肉組織,該部位有著豐富的抗原呈遞細胞。傳統(tǒng)的方式有很多弊端,首先注射方式多為注射器肌肉或皮下注射,疼痛感很大,而接種的患者又多為嬰幼兒,這便導致了很多的不便與抵觸[33]。其次疫苗劑型多為凍干粉劑,大量群體接種時,需按順序逐個溶解后方可接種,這樣的流程不僅很麻煩,而且同時也會產(chǎn)生大量的醫(yī)療垃圾和銳器廢物,對環(huán)境也是一種污染。微針技術(shù)的應用在疫苗接種方面多采用包衣微針和可溶性微針,其帶來的優(yōu)勢有很多。首先,疫苗以干燥的狀態(tài)制備于微針體中,注射后立即溶解并起效,方便而快捷。其次,接種的流程更簡潔,患者更容易接受,痛苦更小,耗材及相應的醫(yī)療廢物也相應地減少了[34]。微針制備疫苗的劑量更精確,這便使得誘導免疫反應的速度更快[35]。干燥疫苗穩(wěn)定性和療效的提高,更可以通過在微針底部加保護劑來得以實現(xiàn)[36]。對于冷鏈運輸及保存方式的依賴也會隨著微針技術(shù)的廣泛應用而變得越來越少[37]。Guo等[38]用水凝膠混合乙肝病毒表面抗原(HBsAg)后制備的貼片,作用于微針陣列預處理過的皮膚后,使得肌體對乙肝病毒產(chǎn)生免疫能力。此外,因劑量不好控制,疫苗包裹于針體外易變性,因此實心微針不適用于各種疫苗的接種。

        4 展望

        微針技術(shù)的誕生為人們提供了一種新型的藥物傳遞途徑。近年來,對于微針技術(shù)在透皮給藥方向上應用的探索,無數(shù)研究人員付出了諸多努力。微針技術(shù)能明顯降低人體皮膚對于藥物的阻礙作用,并增加了透皮給藥后藥物的吸收程度[39]。與傳統(tǒng)注射給藥相比,微針給藥造成的傷口更小,且刺激更弱,病人對其產(chǎn)生的抗拒程度也更低,增加了患者的順應性,減少了患者在注射給藥時產(chǎn)生的疼痛感。與此同時,在臨床應用中,使用的微針類型可以根據(jù)具體的給藥途徑的不同來做出相應的調(diào)整,微針種類繁多,在如何給藥上也帶來了更多的選擇性,使得給藥更可控、穩(wěn)定、準確[40]。但微針技術(shù)同樣存在著缺陷,例如給藥環(huán)境的影響、微針自身的穩(wěn)定性等。相信隨著微針技術(shù)的日益成熟,缺陷的不斷完善,在臨床上使用時一定會更加安全、高效、穩(wěn)定。

        猜你喜歡
        針體微針肉堿
        仿生低阻力醫(yī)用縫合針設(shè)計與刺穿過程的數(shù)值模擬
        再也不怕打針的納米微針
        軍事文摘(2022年12期)2022-07-13 03:10:16
        富血小板血漿盒聯(lián)合頭皮微針引入生發(fā)液治療雄激素性脫發(fā)
        逯儉運用微針強通法治療項痹經(jīng)驗
        觀察黃褐斑的治療中采用中醫(yī)針灸美容針結(jié)合體針方法的應用效果
        液肥穴施肥機扎穴針體與土壤互作仿真分析及試驗
        肉堿為寶寶健康造福
        L-肉堿對熱應激大鼠機體脂質(zhì)代謝的影響
        微針療法在中風后抑郁癥中的臨床應用
        淺述“一種可控進針深度的針灸針”
        草草地址线路①屁屁影院成人 | 亚洲香蕉av一区二区蜜桃| 日本一区二区三区一级片| 免费a级毛片在线播放| 国产成人无码一区二区在线播放| 精品国产福利在线观看网址2022| 日韩精品国产一区在线| 日本中文字幕婷婷在线| 无码任你躁久久久久久久| 99热成人精品免费久久| 91青青草在线观看视频| 亚洲天堂二区三区三州| 久久人人爽人人爽人人片av东京热| 国产亚洲欧美在线观看的| av有码在线一区二区| 久久综网色亚洲美女亚洲av| 亚洲国产精品va在线播放| 亚洲色AV性色在线观看 | 亚洲欧美国产日产综合不卡| 在线小黄片视频免费播放 | 少妇被又大又粗又爽毛片久久黑人| 国产婷婷一区二区三区| 91久久综合精品国产丝袜长腿| 国产色第一区不卡高清| 亚洲 欧美 日韩 国产综合 在线| 韩国19禁主播深夜福利视频| 人妻丝袜中文字幕久久| 一本久道高清视频在线观看| 四虎影视永久在线观看| 国产主播在线 | 中文| 久久久精品网站免费观看| 欧美成人午夜免费影院手机在线看| 成人亚洲性情网站www在线观看| 欧美亚洲国产丝袜在线| 蜜桃免费一区二区三区| 少妇aaa级久久久无码精品片| 99久久久精品免费香蕉| 91久久大香伊蕉在人线国产| 国产成人av综合色| 波多野结衣国产一区二区三区| 国产av在线观看91|