闞育田，張翼鷟，趙海豐

微小 RNA（microRNA，miRNA）是一類全長(zhǎng)約20～22 nt的單鏈非編碼RNA，它們通過(guò)調(diào)控編碼和非編碼基因的表達(dá)以及基因轉(zhuǎn)錄，而影響疾病進(jìn)程［1］。miRNA 在細(xì)胞的增殖、凋亡、分化、代謝以及個(gè)體發(fā)育和病毒感染等方面均發(fā)揮著重要的作用［2］。彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）被定義為B細(xì)胞起源的、有大的腫瘤細(xì)胞、具有侵襲性臨床表現(xiàn)的惡性淋巴瘤。DLBCL是非霍奇金淋巴瘤中最常見(jiàn)的一種類型，約占非霍奇金淋巴瘤的40%，這類腫瘤發(fā)生于淋巴結(jié)內(nèi)或結(jié)外，可原發(fā)或繼發(fā)于其他低度惡性淋巴瘤，其臨床表現(xiàn)、形態(tài)學(xué)、免疫表型及遺傳學(xué)特征極具異質(zhì)性［3］?，F(xiàn)已發(fā)現(xiàn)多種miRNA直接參與DLBCL的發(fā)病及進(jìn)展過(guò)程，miRNA的表達(dá)譜也與DLBCL分子亞型相關(guān)［4］。本文綜述近年來(lái)miRNA在DLBCL發(fā)病機(jī)制中作用的研究進(jìn)展，為DLBCL的診斷與治療提供新的思路。

1miRNA與DLBCL

1.1 miR-155與 DLBCL miR-155由BIC（B-cell integration cluster）基因編碼，過(guò)表達(dá)BIC可促進(jìn)細(xì)胞異常增殖。miR-155作用于造血系統(tǒng)及免疫應(yīng)答，參與B細(xì)胞成熟和淋巴細(xì)胞活化，并在多種惡性腫瘤，特別是B細(xì)胞惡性淋巴組織增生性疾病中發(fā)揮致癌作用，包括 DLBCL［5］。miR-155的調(diào)控靶點(diǎn)為SMAD5基因，通過(guò)與SMAD5 mRNA的3′非編碼區(qū)（3′UTR）結(jié)合而抑制SMAD5的表達(dá)，進(jìn)而抑制骨形態(tài)生成蛋白（BMP）的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而使腫瘤細(xì)胞逃避BMP等負(fù)調(diào)控因子的抑制作用而大量增殖。同時(shí)，miR-155通過(guò)作用于SMAD5，抑制了轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β1（TGF-β1）介導(dǎo)的p15和p21基因的翻譯，從而使視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白（RB）持續(xù)磷酸化，將細(xì)胞周期阻滯在G0/G1期［6］。人類生發(fā)中心相關(guān)腫瘤基因（HGAL）是DLBCL的預(yù)后相關(guān)分子標(biāo)志物之一，通過(guò)激活RhoA信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)及與肌動(dòng)、肌球蛋白的相互作用，參與淋巴瘤細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)。Dagan 等［7］研究發(fā)現(xiàn)，miR-155 可以直接結(jié)合于HGAL mRNA的 3′UTR，下調(diào) HGAL的表達(dá)。PI3K-Akt信號(hào)通路是miR-155的另一條作用通路，miR-155通過(guò)與磷脂酰肌醇3-激酶調(diào)節(jié)亞基-1（phosphoinositide-3-kinase regulatory subunit 1，PIK3R1）的 3′UTR結(jié)合抑制其翻譯，從而引發(fā)PI3K-Akt信號(hào)通路的活化而發(fā)揮致癌作用［8］。激活NF-κB途徑可使miR-155過(guò)表達(dá)，過(guò)表達(dá)的miR-155通過(guò)下調(diào)轉(zhuǎn)錄因子PU.1的表達(dá)，使B淋巴瘤細(xì)胞標(biāo)記CD10的表達(dá)下調(diào)。活化B細(xì)胞樣DLBCL（ABC-DLBCL）較生發(fā)中心B細(xì)胞樣DLBCL（GBCDLBCL）具有更高的 NF-κB活性，CD10在 GCBDLBCL 中的表達(dá)高于 ABC 型［9-10］。miR-155 與DLBCL的轉(zhuǎn)移及預(yù)后相關(guān)。有研究顯示，轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白P3（FOXP3）在DLBCL細(xì)胞中的表達(dá)高于正常B細(xì)胞，在DLBCL腫瘤組織中的表達(dá)高于腫瘤臨近組織；在miR-155基因沉默的A20細(xì)胞系中，F(xiàn)OXP3表達(dá)降低，并且miR-155低表達(dá)組的致瘤性低于正常表達(dá)組，從而證實(shí)miR-155可能通過(guò)調(diào)節(jié)FOXP3的表達(dá)而實(shí)現(xiàn)其致瘤作用［11］。

1.2 miR-21與DLBCL miR-21是腫瘤中最常見(jiàn)的過(guò)表達(dá)的miRNA，研究表明miR-21是唯一一個(gè)在不同實(shí)體瘤中均過(guò)表達(dá)的miRNA，包括結(jié)直腸癌、肺癌等［12-13］。miR-21在前B細(xì)胞淋巴瘤的生成中尤為重要，并且在體內(nèi)模型中，失活miR-21可使細(xì)胞凋亡并導(dǎo)致細(xì)胞周期阻滯，從而介導(dǎo)腫瘤退化［14］。有研究證實(shí)，抑癌基因程序性細(xì)胞死亡因子4（PDCD4）和抑癌基因PTEN是miR-21的靶基因，過(guò)表達(dá)miR-21能夠抑制PDCD4和PTEN表達(dá)，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞增殖、抑制細(xì)胞分化，并可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞發(fā)生侵襲和轉(zhuǎn)移［15］。近期研究表明，miR-21可直接抑制叉頭框蛋白 O1（FOXO1）的表達(dá)，從而抑制DLBCL細(xì)胞中Bim翻譯［16］。miR-21還可通過(guò)抑制PTEN的表達(dá)從而激活PI3K/AKT/mTOR通路，間接抑制FOXO1的表達(dá)。在Bcl-2陽(yáng)性和陰性的B細(xì)胞共培養(yǎng)體系中，miR-21均可介導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞（Treg細(xì)胞）上共刺激分子（co-stimulator，ICOS）的表達(dá)，并通過(guò)共刺激配體（co-stimulator ligand，ICOSL）介導(dǎo)的與Treg細(xì)胞的信號(hào)對(duì)答，使內(nèi)皮細(xì)胞活化并引發(fā)Bcl-2表達(dá)及腫瘤血管生成。Bcl-2抑制劑ABT-199可直接作用于內(nèi)皮細(xì)胞的Bcl-2，介導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞凋亡并抑制腫瘤血管再生［17］。Zheng 等［17］研究表明，miR-21通過(guò)ICOS/ICOSL介導(dǎo)的Treg細(xì)胞與內(nèi)皮細(xì)胞的相互作用，使ABT-199發(fā)揮其對(duì)B細(xì)胞的抑制作用。Chen等［4］研究證實(shí)，中國(guó)人群DLBCL患者中，ABC-DLBCL患者血清miRNA-21的表達(dá)高于GBC-DLBCL患者，Ⅰ期和Ⅱ期患者血清miR-21的表達(dá)明顯高于Ⅲ期和Ⅳ期患者，表明miR-21與臨床分期、分型和預(yù)后評(píng)估有關(guān)。miR-21可作為早期診斷、分型、指導(dǎo)治療和預(yù)后評(píng)估的分子標(biāo)志。

1.3 miR-17-92基因簇與DLBCL miR-17-92基因簇包括 miR-17、miR-18a、miR-19a/b、miR-20、miR-92等 6種 miRNA。DLBCL常伴 miR-17-92基因簇過(guò)表達(dá)。miR-17-92是B細(xì)胞受體（BCR）通路的主要調(diào)節(jié)因子之一，Myc基因可放大BCR信號(hào)通路并通過(guò)上調(diào)miR-17-92基因簇的表達(dá)而提高自身的表達(dá)水平［18］。miR-17-92靶向作用于免疫受體酪氨酸抑制基序（immunoreceptor tyrosine inhibitory motif，ITIM）蛋白 CD22 和 FCGR2B，通過(guò)抑制其表達(dá)放大BCR信號(hào)通路。與其他亞型相比，Myc和miR-17-92在BCR-DLBCL中高表達(dá)，抑制miR-17-92的表達(dá)可抑制BCR通路的反應(yīng)，表明miR-17-92 在 BCR-DLBCL 中具有診斷價(jià)值［18］。Jablonska等［19］研究證實(shí)，受體型蛋白酪氨酸激酶O短型（protein phosphatase,receptor type O，truncated，PTPROt）及蛋白磷酸酶2A、蛋白磷酸酶2調(diào)節(jié)亞單元 2A（protein phosphatase 2，regulatory subunit B，alpha，PPP2R2A）和蛋白磷酸酶2調(diào)節(jié)亞單元5E（PPP2R5E），從而上調(diào)SYK和AKT的表達(dá)，放大BCR信號(hào)通路。

1.4 其他 miRNA與 DLBCL MiR-144、miR-10a和miR-187通過(guò)結(jié)合到B細(xì)胞淋巴瘤-6基因（Bcl-6）mRNA 的 3′UTR 而抑制 Bcl-6 的表達(dá)［20-22］。miR-144的過(guò)表達(dá)極大程度上削弱了體外OCI-Ly3細(xì)胞系的分化和侵襲，體內(nèi)實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了miR-144的抑癌作用［20］。Huang 等［22］研究表明，DLBCL 細(xì)胞中miR-187的表達(dá)下調(diào)，miR-187結(jié)合于Bcl-6 mRNA的3′UTR從而抑制Bcl-6表達(dá)；體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，過(guò)表達(dá)miR-187可促進(jìn)DLBCL細(xì)胞凋亡，并可促進(jìn)DLBCL SUDHL2細(xì)胞的藥物敏感性。由此推斷，miR-187可通過(guò)靶向作用于Bcl-6從而抑制DLBCL細(xì)胞分化并促進(jìn)DLBCL細(xì)胞凋亡，提高DLBCL細(xì)胞對(duì)化療的敏感性。E盒結(jié)合鋅指蛋白1（ZEB1）可抑制 Bcl-6 的表達(dá)，Huang 等［23］證實(shí)，miR-200可抑制ZEB1的表達(dá)，同時(shí)，應(yīng)用qRTPCR證實(shí)幽門螺桿菌陽(yáng)性的胃DLBCL患者miR-200表達(dá)升高，應(yīng)用免疫組織化學(xué)技術(shù)證實(shí)ZEB1表達(dá)下調(diào)，Bcl-6的表達(dá)升高，推測(cè)miR-200可能作為幽門螺桿菌陽(yáng)性的胃DLBCL低侵襲性的分子標(biāo)志。

在人異種移植小鼠模型中，miR-520c-3p的過(guò)表達(dá)減慢了腫瘤生長(zhǎng)，體內(nèi)及體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，DLBCL患者細(xì)胞中低表達(dá)miR-520c-3p，相反，真核翻譯起始因子 4GⅡ（eIF4GⅡ）蛋白表達(dá)上調(diào)［24］。miR-520c-3p直接作用于eIF4GⅡmRNA，并負(fù)向調(diào)節(jié)eIF4GⅡ蛋白合成，通過(guò)抑制翻譯并介導(dǎo)細(xì)胞衰老起到抑癌作用，eIF4GⅡ在這一過(guò)程中起到關(guān)鍵性作用［24］。

MiR-1234的表達(dá)水平與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)因子及轉(zhuǎn)錄激活因子3（STAT3）的表達(dá)相關(guān)，STAT3蛋白在轉(zhuǎn)染miR-1234的細(xì)胞中表達(dá)下調(diào)，表明STAT3可能是miR-1234的潛在靶點(diǎn)，該研究還發(fā)現(xiàn)，與埃及人群相比，瑞典人群中ABC-DLBCL高表達(dá)STAT3，表明miR-1234及STAT3可能參與了ABC-DLBCL的發(fā)生，并可能與環(huán)境因素相關(guān)［25］。Kozloski等［26］發(fā)現(xiàn)，miR-181a通過(guò)靶向作用于CARD11、NFKBIA、NFKB1、RELA/P65及REL負(fù)向調(diào)控NF-κB通路，在依賴NF-κB通路的ABC-DLBCL中抑制細(xì)胞分化及生存，從而參與ABC-DLBCL的發(fā)病過(guò)程。Farina等［27］發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶 5（CDK5）及其激活因子細(xì)胞周期依賴性蛋白激酶5激活劑1（CDK5R1 or p35）在DLBCL細(xì)胞系中過(guò)表達(dá)，miR-26a在DLBCL細(xì)胞系中低表達(dá)，并且在DLBCL中，STAT3的磷酸化和活性依賴于CKD5，miR-26a通過(guò)CDK5/p53/STAT3通路調(diào)控細(xì)胞的分化、凋亡，從而發(fā)揮抑癌作用。在DLBCL中，miR-28a通過(guò)削弱類別轉(zhuǎn)換重組以及記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞分化來(lái)調(diào)節(jié)生發(fā)中心反應(yīng)，miR-28通過(guò)抑制BCR通路并修復(fù)B細(xì)胞增殖而發(fā)揮抑癌作用［28］。

Marques 等［29］研究發(fā)現(xiàn)，對(duì)阿霉素敏感的DLBCL細(xì)胞系高表達(dá)miR-34a，體外實(shí)驗(yàn)證實(shí)，上調(diào)miR-34a可增加細(xì)胞對(duì)阿霉素的敏感性，miR-34a靶向作用于FOXO1，表明下調(diào)FOXO1可增加DLBCL細(xì)胞系對(duì)阿霉素的敏感性，miR-34a可作為預(yù)后評(píng)估的分子標(biāo)志。環(huán)磷酸腺苷（cAMP）通過(guò)AKT/mTOR/MCL1通路介導(dǎo)B細(xì)胞對(duì)糖皮質(zhì)激素（GCs）的敏感性，高表達(dá)的磷酸二酯酶 4B（phosphodiesterase 4B，PDE4B）逆轉(zhuǎn)了cAMP介導(dǎo)的B細(xì)胞對(duì)GCs的反應(yīng)。Kim等［30］研究發(fā)現(xiàn)，miR-124通過(guò)下調(diào)PDE4B的表達(dá)，使cAMP的表達(dá)上調(diào)，從而抑制 AKT/mTOR/MCL1通路，并提高DLBCL細(xì)胞對(duì)GCs的敏感性。這一研究表明，miR-124可作為對(duì)激素抵抗DLBCL的治療靶點(diǎn)。

2 結(jié)語(yǔ)與展望

miRNA豐富了表觀遺傳學(xué)的定義與范圍，隨著研究的深入，miRNA與腫瘤的發(fā)生發(fā)展之間的相互作用也進(jìn)一步為腫瘤的診斷及治療提供了新的思路。目前，已有表觀遺傳學(xué)藥物被應(yīng)用于臨床。越來(lái)越多的研究表明，miRNA參與DLBCL的發(fā)病及進(jìn)展。將miRNA與傳統(tǒng)分期系統(tǒng)結(jié)合，可為腫瘤的分期、預(yù)后評(píng)估提供新思路，并指導(dǎo)治療方案的制定。在不同分型的DLBCL中，不同miRNA的表達(dá)存在差異，表明可將miRNA運(yùn)用于DLBCL的分型。隨著新技術(shù)的應(yīng)用及對(duì)miRNA認(rèn)識(shí)的深入，將會(huì)有更多miRNA的功能及其調(diào)控機(jī)制被闡明，并應(yīng)用于臨床，指導(dǎo)臨床診療。miRNA有望作為一類新的分子標(biāo)志被應(yīng)用于DLBCL的分期、分型、診斷、治療及預(yù)后評(píng)估。

［1］Adams BD，Kasinski AL，Slack FJ.Aberrant regulation and function of microRNAs in cancer［J］.Curr Biol，2014，24（16）：R762-776.doi：10.1016/j.cub.2014.06.043.

［2］Oliveto S，Mancino M，Manfrini N，et al.Role of microRNAs in translation regulation and cancer［J］.World J Biol Chem，2017，8（1）：45-56.doi：10.4331/wjbc.v8.i1.45.

［3］Borsarelli Carvalho Brito A，Torresan Delamain M，de Oliveira C，et al.Polymorphisms in key regulator genes of the intrinsic apoptosis pathway in risk and clinical presentation of diffuse large B-cell lymphoma［J］.Hematol Oncol，2017，35（4）：911-913.doi：10.1002/hon.2297.

［4］Chen W，Wangh，Chenh，et al.Clinical significance and detection of microRNA-21 in serum of patients with diffuse large B-cell lymphoma in Chinese population［J］.Eur J Haematol，2014，92（5）：407-412.doi：10.1111/ejh.12263.

［5］Ranganath P.MicroRNA-155 and its role in malignant hematopoiesis［J］.Biomark Insights，2015，10：95-102.doi：10.4137/BMI.S27676.

［6］Jiangd，Aguiar RC.MicroRNA-155 controls RB phosphorylation in normal and malignant B lymphocytes via the noncanonical TGF-beta1/SMAD5 signaling module［J］.Blood，2014，123（1）：86-93.doi：10.1182/blood-2013-07-515254.

［7］Dagan LN，Jiang X，Bhatt S，et al.miR-155 regulates HGAL expression and increases lymphoma cell motility［J］.Blood，2012，119（2）：513-520.doi：10.1182/blood-2011-08-370536.

［8］Huang X，Shen Y，Liu M，et al.Quantitative proteomics reveals that miR-155 regulates the PI3K-AKT pathway in diffuse large B-cell lymphoma［J］.Am J Pathol，2012，181（1）：26-33.doi：10.1016/j.ajpath.2012.03.013.

［9］Thompson RC，Herscovitch M，Zhao I，et al.NF-kappaB downregulates expression of the B-lymphoma marker CD10 through a miR-155/PU.1 pathway［J］.J Biol Chem，2011，286（3）：1675-1682.doi：10.1074/jbc.M110.177063.

［10］Huskovah，Korecka K，Karban J，et al.Oncogenic microRNA-155 and its target PU.1：an integrative gene expression study in six of the most prevalent lymphomas［J］.Int J Hematol，2015，102（4）：441-450.doi：10.1007/s12185-015-1847-4.

［11］Zhang J，Wei B，Huh，et al.Preliminary study on decreasing the expression of FOXP3 with miR-155 to inhibit diffuse large B-cell lymphoma［J］.Oncol Lett，2017，14（2）：1711-1718.doi：10.3892/ol.2017.6345.

［12］Wu Y，Song Y，Xiong Y，et al.MicroRNA-21（Mir-21）promotes cell growth and invasion by repressing tumor suppressor PTEN in colorectal cancer［J］.Cell Physiol Biochem，2017，43（3）：945-958.doi：10.1159/000481648.

［13］Markou A，Zavridou M，Lianidou ES.miRNA-21 as a novel therapeutic target in lung cancer［J］.Lung Cancer（Auckl），2016，7：19-27.doi：10.2147/LCTT.S60341.

［14］宋國(guó)齊，顧玲，何幫順，等.MicroRNA-21在彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤中的表達(dá)及其意義［J］.中國(guó)實(shí)驗(yàn)血液學(xué)雜志，2014，22（6）：1603-1609.Song GQ，Gu L，He BS，et al.Expression of MiRNA-21 in diffuse large B cell lymphoma and its significance［J］.Journal of Experimental Hematology，2014，22（6）：1603-1609.doi：10.7534/j.issn.1009-2137.2014.06.019.

［15］Chusorn P，Namwat N，Loilome W，et al.Overexpression of microRNA-21 regulating PDCD4 during tumorigenesis of liver fluke-associated cholangiocarcinoma contributes to tumor growth and metastasis［J］.Tumour Biol，2013，34（3）：1579-1588.doi：10.1007/s13277-013-0688-0.

［16］Goh，Jang JY，Kim PJ，et al.MicroRNA-21 plays an oncogenic role by targeting FOXO1 and activating the PI3K/AKT pathway in diffuse large B-cell lymphoma［J］.Oncotarget，2015，6（17）：15035-15049.doi：10.18632/oncotarget.3729.

［17］Zheng Z，Xu PP，Wang L，et al.MiR21 sensitized B-lymphoma cells to ABT-199 via ICOS/ICOSL-mediated interaction of Treg cells with endothelial cells［J］.J Exp Clin Cancer Res，2017，36（1）：82.doi：10.1186/s13046-017-0551-z.

［18］Psathas JN，Doonan PJ，Raman P，et al.The Myc-miR-17-92 axis amplifies B-cell receptor signaling via inhibition of ITIM proteins：a novel lymphomagenic feed-forward loop［J］.Blood，2013，122（26）：4220-4229.doi：10.1182/blood-2012-12-473090.

［19］Jablonska E，Gorniak P，Szydlowski M，et al.MiR-17-92 represses PTPROt and PP2A phosphatases and amplifies tonic BCR signaling in DLBCL cells［J］.Exp Hematol，2017，46：56-61.doi：10.1016/j.exphem.2016.09.011.

［20］Wangh，Wang A，Hu Z，et al.A critical role of miR-144 in diffuse large B-cell lymphoma proliferation and invasion［J］.Cancer Immunol Res，2016，4（4）：337-344.doi：10.1158/2326-6066.CIR-15-0161.

［21］Fan Q，Meng X，Liangh，et al.miR-10a inhibits cell proliferation and promotes cell apoptosis by targeting BCL6 in diffuse large B-cell lymphoma［J］.Protein Cell，2016，7（12）：899-912.doi：10.1007/s13238-016-0316-z.

［22］Huang F，Jin Y，Wei Y.MicroRNA-187 induces diffuse large B-cell lymphoma cell apoptosis via targeting BCL6［J］.Oncol Lett，2016，11（4）：2845-2850.doi：10.3892/ol.2016.4313.

［23］Huang WT，Kuo SH，Cheng AL，et al.Inhibition of ZEB1 by miR-200 characterizes Helicobacter pylori-positive gastric diffuse large B-cell lymphoma with a less aggressive behavior［J］.Mod Pathol，2014，27（8）：1116-1125.doi：10.1038/modpathol.2013.229.

［24］Mazan-Mamczarz K，Zhao XF，Dai B，et al.Down-regulation of eIF4GII by miR-520c-3p represses diffuse large B cell lymphoma development［J］.PLoS Genet，2014，10（1）：e1004105.doi：10.1371/journal.pgen.1004105.

［25］Hogfeldt T，Johnsson P，Granderd，et al.Expression of microRNA-1234 related signal transducer and activator of transcription 3 in patients with diffuse large B-cell lymphoma of activated B-cell like type from high and low infectious disease areas［J］.Leuk Lymphoma，2014，55（5）：1158-1165.doi：10.3109/10428194.2013.824077.

［26］Kozloski GA，Jiang X，Bhatt S，et al.miR-181a negatively regulates NF-kappaB signaling and affects activated B-cell-like diffuse large B-cell lymphoma pathogenesis［J］.Blood，2016，127（23）：2856-2866.doi：10.1182/blood-2015-11-680462.

［27］Farina FM，Inguscio A，Kunderfranco P，et al.MicroRNA-26a/cyclin-dependent kinase 5 axis controls proliferation，apoptosis and in vivo tumor growth of diffuse large B-cell lymphoma cell lines［J］.Cell Death Dis，2017，8（6）：e2890.doi：10.1038/cddis.2017.291.

［28］Bartolome-Izquierdo N，de Yebenes VG，Alvarez-Prado AF，et al.miR-28 regulates the germinal center reaction and blocks tumor growth in preclinical models of non-Hodgkin lymphoma［J］.Blood，2017，129（17）：2408-2419.doi：10.1182/blood-2016-08-731166.

［29］Marques SC，Ranjbar B，Laursen MB，et al.High miR-34a expression improves response to in diffuse large B-cell lymphoma［J］.Exp Hematol，2016，44（4）：238-246.doi：10.1016/j.exphem.2015.12.007.

［30］Kim J，JeongD，Nam J，etal.MicroRNA-124regulates glucocorticoid sensitivity by targeting phosphodiesterase 4B in diffuse large B cell lymphoma［J］.Gene，2015，558（1）：173-180.doi：10.1016/j.gene.2015.01.001.