吳玉紅，邵宗鴻

再生障礙性貧血（aplastic anemia，AA）是一種外周全血細胞減少的骨髓衰竭綜合征。免疫介導的造血干、祖細胞損傷是發(fā)病機制的主要環(huán)節(jié)，免疫異常導致的造血微環(huán)境改變和遺傳易感性也發(fā)揮重要作用。重型再生障礙性貧血（severe aplastic anemia，SAA）病情危重，如不及時治療，患者會很快死亡。再障患者中性粒細胞減少增加感染的概率，主要是細菌和真菌感染。再障患者常伴有嚴重和持久的中性粒細胞減少，感染是導致死亡的最主要原因［1-2］。本文對免疫抑制治療（immunosuppressor therapy，IST）AA患者常合并的侵襲性真菌?。╥nvasive fungal disease，IFD）、細菌感染、病原體、寄生蟲和病毒感染的研究進展進行綜述。

1 流行病學和病因

AA是一種少見病，我國發(fā)病率為0.76/10萬，西方國家為0.2/10萬。SAA需要符合至少兩項血液學標準：（1）中性粒細胞絕對值（ANC）＜0.5×109/L。（2）網(wǎng)織紅細胞絕對值＜60×109/L，血小板計數(shù)＜20×109/L。某些藥物、化學試劑、毒素和某些病毒感染可能與AA有關。但大多數(shù)AA的病因不明［3］。

2 病理生理和治療

AA分先天性和獲得性。先天性再障常見于兒童，多伴有特征性的身體發(fā)育異常，但并不是所有患兒都存在。絕大多數(shù)再障為獲得性，發(fā)病有20歲之前和60歲以后2個高峰。再障的骨髓衰竭是自身反應性細胞毒性T淋巴細胞介導的造血功能免疫破環(huán)的結果。部分SAA患者出現(xiàn)端粒縮短和端粒修復復合物基因突變。近期研究發(fā)現(xiàn)，部分AA患者存在克隆性造血［4］。

SAA治療的方法包括造血干細胞移植（hematopoietic stem cell transplantation，HSCT）和IST。兒童和年輕SAA患者如果有HLA相合的同胞供者，可行HSCT。年齡大和無HLA相合同胞供者的年輕SAA患者可行IST。兩者治療方法的長期療效大致相當。無關供者的HSCT只適用于適合移植但沒有HLA相合的同胞供者，并且IST治療無效的患者［5］。目前IST的標準治療方案是聯(lián)合應用抗胸腺細胞球蛋白（anti-thymocyte globulin，ATG）和環(huán)孢素A（CsA），有效率在60%～70%左右。難治SAA再次應用IST的有效率約為1/3，復發(fā)SAA患者再次應用IST的有效率約為2/3。除了AA本身容易感染外，治療也增加了感染的概率。目前，輸血和抗真菌治療水平的提高使SAA的生存率明顯提高［6］。

3 免疫損害及其對感染的影響

重度、持續(xù)的中性粒細胞減少是SAA患者發(fā)生細菌感染和IFD的最主要危險因素。侵襲性肺曲霉菌病是SAA死亡的主要原因，而T淋巴細胞缺陷相關肺囊蟲肺炎在未治療的SAA患者很少見，IST治療后發(fā)生率會上升［7-8］。

AA患者和腫瘤化療導致的中性粒細胞減少患者的免疫妥協(xié)狀態(tài)并不相同，因此感染也不一樣。腫瘤患者中性粒細胞減少通常與細胞毒藥物治療有關，骨髓抑制能導致宿主防御機制的缺陷，導致黏膜完整性的破壞。AA患者主要為中性粒細胞減少，導致反復細菌感染或IFD。與化療患者相比較，AA患者皮膚黏膜完整?；煂е碌酿つて茐暮椭行粤＜毎麥p少使腫瘤患者容易感染腸道來源細菌，如大腸埃希菌和白色念珠菌。而AA患者長期中性粒細胞減少，更容易感染呼吸道真菌，如曲霉菌屬和接合菌屬。細菌方面，革蘭陽性細菌比較常見，如葡萄球菌，這可能與中心靜脈導管的使用相關［1-2］。

4 感染與免疫妥協(xié)類型的關系

SAA治療后感染的概率會增加。AA免疫抑制治療的基礎是ATG和CsA。ATG聯(lián)合CsA，以及預防ATG血清病的糖皮質激素，會導致嚴重的T細胞耗竭和功能障礙。AA患者DNA病毒感染的概率增高，包括水痘-帶狀皰疹病毒（varicella zoster virus，VZV）、單純皰疹病毒（herpes simplex virus，HSV）、巨細 胞 病 毒（cytomegalovirus，CMV）和 EB 病 毒（Epstein-Barr virus，EBV），感染多發(fā)生于T細胞功能低下時期。應用環(huán)磷酰胺也可導致T細胞減少、黏膜損傷，出現(xiàn)消化道來源的革蘭陰性細菌感染［9-10］。

4.1 侵襲性真菌感染 真菌感染是免疫妥協(xié)患者死亡的重要原因，IFD是再障患者死亡的主要原因之一。血液系統(tǒng)疾病常合并IFD，曲霉菌屬是最常見的IFD致病菌。曲霉菌是環(huán)境中普遍存在的嗜熱、需氧真菌，包括菌絲和子囊孢子。曲霉菌通過呼吸道進入人體。侵襲性曲霉菌感染最常見的類型是煙曲霉，其次是土曲霉、黃曲霉和黑曲霉。侵襲性肺曲霉菌病病死率為70%～90%，是SAA患者最嚴重的真菌感染［7-10］。AA患者免疫系統(tǒng)存在多方面異常，以至機體不能有效地規(guī)避和克服曲霉菌感染。巨噬細胞是防御曲霉菌分生孢子的第一道防線，成熟中性粒細胞是防御菌絲體的主要細胞。粒細胞缺乏是IFD的易感因素，粒細胞減少持續(xù)時間與曲霉菌IFD預后存在明顯相關［11-12］。

接合菌是SAA患者IFI第二位的病菌。接合菌是一種新發(fā)現(xiàn)的病原體，其導致的IFD日益增多。臨床報道的毛霉菌病屬于接合菌類毛霉菌屬，病原體包括酒曲霉屬、白霉菌、灰色小克銀漢霉。毛霉菌屬可導致肺、鼻、腦、胃腸道和皮膚感染。免疫妥協(xié)患者發(fā)生彌散性毛霉菌感染時預后很差，患者多在幾周后死亡。免疫正常的患者，巨噬細胞破壞吸入的胞囊孢子，從而避免感染。由于毛霉菌孢子對于其他免疫防御機制高度不敏感，巨噬細胞的作用就顯得尤為重要。應用糖皮質激素可破壞這種防御機制。糖皮質激素抑制巨噬細胞功能，因此增加了感染的概率。毛霉菌感染雖然并不常見，但在再障患者應該引起足夠的重視。該病病死率很高，應采取積極的措施預防和治療［2,13］。

念珠菌是免疫妥協(xié)患者IFD的常見病原菌之一，是腫瘤患者死亡的主要原因。但是，念珠菌感染在SAA中并不常見。白色念珠菌是念珠菌屬中最常見的類型，是人類正常狀態(tài)下存在的菌種，皮膚、胃腸道、泌尿生殖道存在的白色念珠菌是血流感染的主要來源。另外，其他一些念珠菌屬如平滑念珠菌、近平滑念珠菌、克柔念珠菌也是導致侵襲性念珠菌病的主要原因，約占所有念珠菌血癥的50%左右。播散性念珠菌病雖在AA有報道，但并不常見［14-15］。

鐮刀菌屬導致的侵襲性真菌感染也是中性粒細胞減少患者死亡的原因之一。AA患者合并侵襲性鐮刀菌屬感染的主要致病菌是腐皮鐮刀菌、尖孢鐮刀菌。鐮刀菌是土壤腐生菌、植物病原體，可導致角膜炎、皮膚傷口和指甲感染。SAA患者容易發(fā)生侵襲性感染。鐮刀菌感染組織學表現(xiàn)多樣，與侵襲性曲霉菌病不容易鑒別。兩者均產(chǎn)生分支具有隔膜的菌絲，大小相似，兩者均導致血管侵犯、血栓形成和組織壞死，使診斷和治療十分困難。彌散性鐮刀菌病可導致肺浸潤、皮膚損害和鼻竇炎。彌散性鐮刀菌病病死率高，預后與中性粒細胞恢復情況密切相關，局部病變可應用手術聯(lián)合抗真菌治療。彌散性病變的治療標準方案未確定，抗真菌治療聯(lián)合細胞刺激因子和粒細胞輸注可能有效［16-17］。

SAA患者也可出現(xiàn)其他少見的致死性真菌感染。毛孢子菌屬在自然界廣泛存在，存在于人呼吸道和胃腸道，可導致白血病、再障和HSCT患者發(fā)生嚴重的感染。毛孢子菌感染在再障中不如白血病中常見，因為AA胃腸道黏膜具有完整性。毛孢子菌對兩性霉素B耐藥，泊沙康唑或伏立康唑聯(lián)合粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）治療可能有效［18-19］。

因為SAA中性粒細胞減少持續(xù)時間很長，尤其是IST治療無效的患者，真菌病的預防十分重要。目前推薦需要積極進行真菌病預防的SAA患者包括重度粒細胞缺乏患者、ATG聯(lián)合免疫治療后粒細胞缺乏期和HSCT移植后粒細胞缺乏期。對于SAA患者應該嚴密觀察，一旦考慮IFD應及早進行治療。IFD患者常規(guī)進行CT檢查，條件適合者進行支氣管鏡檢查，確定致病菌，針對病原菌進行目標治療。如果不能有明確的診斷，應進行經(jīng)驗性治療。治療侵襲性肺曲霉菌病和其他呼吸道真菌病的藥物包括兩性霉素B、伏立康唑、泊沙康唑、伊曲康唑、卡泊芬凈和米卡芬凈等，療程應至肺部病變消失。但病變的消失可能需要數(shù)周，因此，真菌感染治療療程可能很長［20-21］。

4.2 細菌感染 研究發(fā)現(xiàn)AA患者革蘭陽性菌感染明顯高于革蘭陰性菌。凝固酶陰性的葡萄球菌是最常見的革蘭陽性球菌，嗜麥芽窄食單胞菌是最常見的革蘭陰性菌。AA患者大腸埃希菌感染并不常見，而發(fā)熱、中性粒細胞減少的腫瘤患者大腸埃希菌感染率高達43%［7-8］。

SAA患者革蘭陽性菌感染明顯多于腸道細菌感染，如大腸埃希菌，其中最主要的革蘭陽性菌感染是凝固酶陰性的葡萄球菌。SAA患者胃腸道黏膜屏障相對完整，可能是腸道菌感染率較低的原因；而化療可導致黏膜炎和中性粒細胞減少，革蘭陰性菌常見。凝固酶陰性革蘭陽性葡萄球菌感染主要與中心靜脈導管有關。Torres等［22］研究發(fā)現(xiàn)SAA患者最常見的細菌病原體是凝固酶陰性革蘭陽性葡萄球菌，其次是革蘭陰性桿菌。其他革蘭陽性病原體包括腸球菌、金黃色葡萄球菌、梭狀芽孢桿菌、微球菌、甲型溶血性鏈球菌、單核細胞增生李斯特菌和蠟樣芽胞桿菌。革蘭陽性菌感染對于再障患者造成了嚴重威脅。

再障患者可以發(fā)生革蘭陰性菌感染?；颊呙庖呦到y(tǒng)正常時，腸道菌通常并不是致病菌，部分存在于正常腸道中，是一種共生關系。再障患者經(jīng)常使用抗生素，免疫系統(tǒng)功能低下，導致部分細菌過度增生，容易發(fā)生菌血癥和細菌性敗血癥。最近研究發(fā)現(xiàn)一些革蘭陰性桿菌，如嗜麥芽窄食單胞菌日益多藥耐藥，治療十分困難。Torres等［22］研究發(fā)現(xiàn)40%的死亡患者是嗜麥芽窄食單胞菌敗血癥。這些細菌呈水生性，可導致導管相關性菌血癥、肺炎、感染性休克。Chansumrit等［23］研究發(fā)現(xiàn)在100例兒童獲得性再障中，革蘭陰性桿菌感染是導致死亡的最主要原因。其他再障患者感染的革蘭陰性病原體包括大腸埃希菌、沙門菌、脆弱擬桿菌、肺炎克雷伯桿菌、嗜水氣單胞菌、銅綠假單胞菌。其中銅綠假單胞菌耐藥性和致病性高，治療較棘手。

SAA抗細菌治療的最佳療程還沒有確定。通常，根據(jù)感染的嚴重程度，治療的療程一般為10～14 d。?？股睾?，需要對患者進行密切觀察，如果病變部位已經(jīng)完全正常，并不需要預防性應用抗生素。肺炎的恢復可能需要3周甚至更長的時間，應詳細詢問病史和查體后，根據(jù)粒缺伴發(fā)熱指南治療，通常覆蓋革蘭陰性菌和陽性菌。常用方案包括：頭孢他啶+萬古霉素，哌拉西林/他唑巴坦+萬古霉素。如果懷疑有厭氧菌感染，應用碳青霉烯類抗生素［24-26］。

4.3 病毒感染 再障患者常見的病毒感染包括皰疹病毒科、社區(qū)獲得性呼吸道病毒和甲型、乙型和丙型肝炎病毒?？诓?唇部單純皰疹病毒和皮膚帶狀皰疹病毒感染最常見。感染通常發(fā)生于ATG和CsA治療期間，這期間T細胞的數(shù)量減少，功能減低。再障患者發(fā)生EBV和CMV疾病的概率很低，沒有臨床表現(xiàn)的亞臨床激活很常見，因為具有自限性，所以不需要特殊治療［27］。

因為大部分再障患者都在門診治療，所以社區(qū)獲得性呼吸道病毒感染常見。包括甲型、乙型流感病毒、呼吸道合胞病毒、副流感病毒1、2、3和腺病毒［28］。熟悉活動性社區(qū)獲得性病毒呼吸道感染的模式有利于判斷AA患者上、下呼吸道感染病毒的類型。如果血制品病毒滅活不徹底或既往有乙型、丙型肝炎病毒感染，ATG-CsA治療期間病毒可以激活，導致病毒性肝臟損傷［29］。

皰疹病毒的治療可以應用阿昔洛韋及其衍生物，治療的療程持續(xù)到根除病毒，因為HSV容易復發(fā)，所以需要長期預防治療［2］。

4.4 寄生蟲感染 AA患者有發(fā)生寄生蟲感染的報道。AA患者中性粒細胞減少，嗜酸性粒細胞也減少。嗜酸性粒細胞是免疫系統(tǒng)對抗寄生蟲的主要細胞。糞石類圓線蟲屬是一種相對常見蠕蟲病原體，可導致彌散性感染、感染性休克。疫區(qū)患者應該進行常規(guī)監(jiān)測。因為糞石類圓線蟲的檢測比較困難，所以潛在感染患者可常規(guī)行抗寄生蟲治療［30］。

5 小結

感染是再障死亡的主要原因。感染最主要因素是中性粒細胞減少的程度和持續(xù)時間。常規(guī)治療無效或不能行HSCT時，感染不可避免。再障患者革蘭陽性菌感染明顯多于革蘭陰性菌感染。侵襲性曲霉菌感染仍然是最常見和嚴重的真菌感染，病死率高達80%～90%。中性粒細胞恢復與生存直接相關，粒細胞缺乏期的支持治療至關重要。支持治療的進展提高了再障患者的生存率，但病原體的診斷方法還需要進一步提高。治療需要結合SAA疾病特點、本中心病原體流行情況，參考感染相關指南精確治療。