吳川杰，宋海慶

在過去的5年內(nèi)，缺血性腦卒中急性期診療發(fā)生了巨大變化。基于新的證據(jù)，2018-01-22至2018-01-24，在美國洛杉磯舉行的國際卒中大會（ISC 2018）上發(fā)布了《2018 ASA/AHA急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》［1］。該版指南主要是對《2013 ASA/AHA急性缺血性腦卒中患者早期管理指南》［2］和《2015 ASA/AHA急性缺血性卒中血管內(nèi)治療早期管理指南》［3］的更新。新版指南共做出218條推薦，其中45條（20.6%）推薦修訂（revise）自既往指南，58條（26.6%）推薦改寫（reword）自既往指南，新增推薦高達61條（28.0%），僅有54條（24.8%）推薦與既往推薦相比無變化。高達約75%推薦內(nèi)容的變化也使此次新版指南成為歷史上更新幅度最大的指南之一。本文以新版指南主要更新內(nèi)容為基礎，并結(jié)合我國實際情況進行詳細地解讀，以期為我國神經(jīng)科臨床實踐提供幫助。

1 機械取栓是近年來急性缺血性腦卒中治療最大的進展

絕大多數(shù)缺血性腦卒中的病理生理學變化是供應腦組織的動脈血管急性閉塞，導致對應的腦組織缺血缺氧，并最終導致腦組織壞死，出現(xiàn)神經(jīng)功能障礙。自從“缺血半暗帶”理論［4］出現(xiàn)后，人們一直在探索通過使閉塞的血管恢復再通挽救缺血半暗帶，從而達到治療急性缺血性腦卒中的目的。在許多的再通治療方法中，通過機械的方法直接將堵塞血管的血栓取出似乎是理論上最直接最有效的方法。然而，機械取栓治療并非一帆風順?；诓煌∷ㄑb置的初步研究結(jié)果［5-8］，2013版指南［2］推薦：對于經(jīng)過篩選的患者，Merci、Penumbra、Solitaire FR和Trevo取栓裝置單獨使用或與藥物溶栓聯(lián)合使用有助于達到血管再通，但是尚不確定其是否能夠改善患者的預后。應該繼續(xù)通過隨機對照研究確定這些裝置改善患者預后的效果。

隨后發(fā)表的3項評價機械取栓效果的大型隨機對 照 臨 床 研 究（IMS Ⅲ［9］、SYNTHESIS［10］、MR RESCUE［11］）均未發(fā)現(xiàn)機械取栓能夠顯著改善患者的臨床預后。隨著取栓器械的發(fā)展進步，新一代取栓裝置逐漸用于臨床，人們對機械取栓治療認識也逐漸深入。2015年，以MR CLEAN研究［12］為代表的5項大型研究［12-16］一致得出：對于合適的患者，機械取栓治療優(yōu)于傳統(tǒng)治療。5項研究的薈萃分析顯示，71%的患者通過機械取栓獲得了閉塞血管的再通，機械取栓使3個月良好預后的比例從26.5%提高至46.0%〔OR=2.71，95%CI（2.07，3.55），P<0.000 1〕，需要治療的患者例數(shù)（number needed to treat）為5例。隨后ASA/AHA緊急對2013版指南［2］的血管內(nèi)治療部分進行了更新，推出了2015版指南［3］，在這版的指南中，首次推薦了應該對合適的患者進行機械取栓治療。2018版指南根據(jù)最新的研究結(jié)果，再次肯定了機械取栓的療效，對其作出了最高級別的推薦。2018版指南推薦對于滿足下列所有標準的患者，應當進行可回收支架機械取栓：（1）卒中前改良Rankin量表（mRS）評分0～1分；（2）缺血卒中由頸內(nèi)動脈或大腦中動脈M1段閉塞引起；（3）年齡≥18歲；（4）美國國立衛(wèi)生研究院神經(jīng)功能缺損評分（NIHSS）≥6分；（5）Alberta卒中項目早期CT評分（ASPECTS）≥6分；（6）發(fā)病6 h內(nèi)可開始治療（股動脈穿刺）（推薦等級Ⅰ，證據(jù)水平A）。

與2015版指南相比，2018版指南在取栓治療適應證中刪除了“血管內(nèi)治療前發(fā)病4.5 h內(nèi)接受阿替普酶靜脈溶栓治療”。這是基于HERMES薈萃分析顯示對其中的5個試驗中的未接受靜脈溶栓治療的188例患者，單純機械取栓相對于藥物治療也能讓患者獲益〔OR=2.43，95%CI（1.30，4.55）〕［17］。但是這一修訂并非否定靜脈溶栓的療效和必要性，目前尚無直接機械取栓和橋接治療對比的隨機對照研究，基于當前已有研究的設計，2018版指南在機械取栓部分第1條推薦明確指出：符合阿替普酶靜脈溶栓指征的患者應接受阿替普酶靜脈溶栓治療，即使正在考慮血管內(nèi)治療（推薦等級Ⅰ，證據(jù)水平A）。因此，根據(jù)現(xiàn)有的證據(jù)，在目前的臨床實踐中，應該對符合靜脈溶栓的患者首先進行靜脈溶栓治療。至于直接機械取栓治療是否優(yōu)于橋接治療，期待正在進行中的MR CLEAN-NO Ⅳ研究（ISRCTN80619088）給出結(jié)果。

針對機械取栓時間窗，2018版指南新增2條推薦：距最后正常時間6～16 h的前循環(huán)大血管閉塞急性腦梗死患者，如果符合DAWN研究［18］或DEFUSE-3研究［19］的其余標準，推薦進行機械取栓（推薦等級Ⅰ，證據(jù)水平A）。距最后正常時間6～24 h的前循環(huán)大血管閉塞急性腦梗死患者，如果符合DAWN研究的其余標準，進行機械取栓可能是合理的（推薦等級Ⅱa，證據(jù)水平B-R）。DAWN研究將206例符合試驗篩選標準的距最后正常時間6～24 h的前循環(huán)大血管閉塞所致急性腦梗死患者隨機分配至機械取栓組和傳統(tǒng)治療組，結(jié)果發(fā)現(xiàn)機械取栓組預后顯著優(yōu)于對照組，機械取栓治療使患者90 d預后良好（mRS 0～2分）的比例從13%提升至49%；且機械取栓治療不增加患者的癥狀性腦出血發(fā)生率和死亡率［18］。DEFUSE-3最終納入了182例符合試驗篩選標準的距最后正常時間6～16 h的前循環(huán)大血管閉塞所致急性腦梗死患者，結(jié)果依然發(fā)現(xiàn)機械取栓治療后90 d預后良好的患者比例優(yōu)于傳統(tǒng)治療（OR=2.77，P<0.001）［19］。

需要注意的是，雖然2018版指南推薦部分患者的機械取栓時間窗可以延長至24 h，血管內(nèi)治療的預后仍然和發(fā)病至再灌注的時間間隔密切相關［20］，臨床中不應因部分患者時間窗的延長而延誤本應積極機械取栓治療的患者。另外，并非所有患者的取栓時間窗可以延長至6 h以上，除了DAWN研究［18］和DEFUSE-3研究［19］，目前尚無其他隨機對照研究表明6 h后的取栓治療有效，雖然以后可能會有新的研究探索其他篩選標準超時間窗機械取栓治療的有效性，目前臨床實踐中篩選超時間窗患者機械取栓治療的標準應該嚴格依據(jù)DAWN研究和DEFUSE-3研究。然而這些篩選標準在我國實際應用中的一個問題是，幾乎所有的國際研究均采用RAPID軟件計算影像學數(shù)據(jù)，RAPID軟件售價不菲（首次安裝需要4萬～5萬美元，以后每年需要1萬～2萬美元維護費用），我國尚未普遍使用，給臨床中按照最新指南標準篩選患者造成了困難。今后我國醫(yī)院應該根據(jù)國際最新研究結(jié)果引進新的檢測方法；另一方面也可以積極研發(fā)尋找經(jīng)濟的替代計算方法，在保證診療效果的同時降低患者的醫(yī)療費用。

2 靜脈溶栓仍是急性缺血性腦卒中治療歷史上最大的進展

1996年，美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）根據(jù)NINDS研究［21］的結(jié)果批準了阿替普酶靜脈溶栓用于急性腦梗死的治療。多項隨機對照臨床研究和20余年的真實世界臨床應用已經(jīng)在不同人群中證實了阿替普酶靜脈溶栓的臨床療效和安全性。2018版指南仍然強調(diào)對于符合篩選標準的致殘性成年腦卒中患者，無論年齡和腦卒中嚴重程度，3 h內(nèi)進行阿替普酶靜脈溶栓的獲益是明確的。然而，靜脈溶栓在改善臨床預后的同時，也使癥狀性腦出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）的發(fā)生率增加。例如，NINDS研究表明，雖然靜脈溶栓后的死亡率與對照組相似，但是sICH的發(fā)生率增加（6.4%與0.6%，P<0.001）［21］。3～4.5 h內(nèi)的輕型卒中是否進行靜脈溶栓一直是一個爭議的話題。2018版指南對此作出了新推薦：符合其他標準的發(fā)病3～4.5 h時間窗內(nèi)的輕型卒中患者，應用阿替普酶靜脈溶栓治療可能是合理的。應評估治療的風險及可能的獲益（推薦等級Ⅱb，證據(jù)水平B-NR）。ECASS Ⅲ研究發(fā)現(xiàn)治療獲益（90 d時mRS 0～1分）和安全性（sICH或死亡率）與卒中的嚴重程度（基線期NIHSS 0～9分，10～19分，＞20分）無顯著相關［22］。但是該研究僅納入了128例NIHSS評分0～5分患者且未對其單獨分析。SITS-ISTR研究［23］和GWTG注冊研究［24］中，輕型卒中良好預后和sICH發(fā)生率在0～3 h組和3～4.5 h組相似。因此，在臨床實踐中，3～4.5 h內(nèi)輕型卒中的阿替普酶靜脈溶栓治療應該充分考慮其出血的風險和可能的獲益，對致殘性輕型卒中（如僅有語言功能障礙等）患者進行阿替普酶靜脈溶栓治療可能是合理的。

阿替普酶靜脈溶栓后24 h內(nèi)不推薦應用抗血小板藥物最初來自NINDS的試驗設計。ARTIS研究是一項評價靜脈溶栓后早期應用阿司匹林的隨機對照臨床研究，結(jié)果表明靜脈溶栓后早期應用阿司匹林并未增加良好預后的比例，卻顯著增加了sICH的風險［25］。韓國一項單中心缺血性卒中患者的回顧性分析顯示，早期（＜24 h）抗栓或抗凝治療未增加阿替普酶靜脈溶栓或血管內(nèi)治療后出血的風險［26］。我國的一項單中心研究也初步發(fā)現(xiàn)，阿替普酶靜脈溶栓后早期應用替羅非班可能安全有效［27］。但是這些非隨機對照臨床研究不可避免地會存在選擇偏倚。另外從理論上講，靜脈溶栓后血栓碎裂暴露的脂質(zhì)核心、原閉塞部位破裂的斑塊和損傷的血管內(nèi)膜均可能會激活血小板，再次導致血栓的形成；另外阿替普酶溶栓治療后會激活自身凝血系統(tǒng)，導致纖維蛋白形成增加，而纖維蛋白又可以直接激活血小板進而導致血栓形成風險增加，這種作用在靜脈溶栓后1～3 h達到高峰，并可持續(xù)約72 h［28-29］。因此，靜脈溶栓后早期的抗血小板治療可能消滅體內(nèi)激活的血小板，抑制新的血栓形成，降低血管再閉塞的風險，進而改善患者的預后。2018版指南刪除了2013版指南中“靜脈溶栓后24 h內(nèi)不推薦應用阿司匹林或其他抗血小板藥物”的明確推薦，并作出了相對模糊的新推薦：阿替普酶靜脈溶栓后24 h內(nèi)進行抗栓治療，風險尚不明確（無論是否進行血管內(nèi)治療）。但是在某些合并癥時，在無靜脈阿替普酶治療的情況下，如已知抗栓治療可以帶來顯著的益處或不使用會造成顯著的風險，可以考慮在靜脈溶栓后24 h內(nèi)應用（推薦等級Ⅱb，證據(jù)水平B-NR）。至少在2018版指南中，阿替普酶靜脈溶栓后24 h內(nèi)應用抗血小板藥物并非絕對禁忌，在充分權(quán)衡利弊后可以考慮對部分患者使用。相關的研究仍在繼續(xù)，期待后續(xù)的研究能夠給出準確答案。

靜脈溶栓藥物除阿替普酶外，替奈普酶也首次得到2018版指南的推薦：目前尚未證實以0.4 mg/kg的劑量單次靜脈推注替奈普酶的效果優(yōu)于或不劣于阿替普酶。但對于輕度神經(jīng)功能障礙且不伴有顱內(nèi)大血管閉塞的患者，可以考慮應用替奈普酶替代阿替普酶（推薦等級Ⅱb，證據(jù)水平B-R）。替奈普酶選擇性的激活纖溶酶原，t1/2長于阿替普酶。目前已經(jīng)有3項Ⅱ期和1項Ⅲ期優(yōu)效臨床試驗對比了缺血卒中發(fā)病6 h內(nèi)應用替奈普酶靜脈溶栓和阿替普酶靜脈溶栓的療效差異。結(jié)果顯示兩種藥物的安全性相當，但是兩者溶栓效果是否有差異目前仍不清楚［30-33］。在我國的臨床實踐中，尿激酶也是一種常用的靜脈溶栓藥物，但是目前沒有尿激酶與其他藥物靜脈溶栓對比的隨機對照研究，考慮到阿替普酶在我國部分醫(yī)療機構(gòu)尚未普及，尿激酶目前仍然是一種可供選擇的經(jīng)濟的靜脈溶栓藥物，其適應證和禁忌證可參見《中國急性缺血性腦卒中診治指南2014》［34］。不同靜脈溶栓藥物的療效、安全性和適應證差異也是今后研究的熱點之一。

3 抗血小板類和他汀類藥物治療仍是研究熱點

急性期缺血性腦卒中的抗血小板藥物應用一直是神經(jīng)科醫(yī)師關注的主題。我國的CHANCE研究［35］結(jié)果加入了2018版指南：對于輕型卒中患者，在發(fā)病24 h內(nèi)啟動雙重抗血小板治療（阿司匹林和氯吡格雷）并持續(xù)21 d，有益于降低90 d內(nèi)的卒中復發(fā)（推薦等級Ⅱa，證據(jù)水平 B-R）。目前我國多數(shù)臨床醫(yī)師熟悉急性腦梗死的雙重抗血小板治療，且臨床中有擴大適應證使用的傾向。需要注意的是，目前除CHANCE研究外，其他雙重抗血小板治療試驗尚未得出陽性的結(jié)果。在臨床實踐中要把握CHANCE研究提出的雙重抗血小板治療的適應證［35］：發(fā)病24 h內(nèi)使用、僅用于具有卒中高復發(fā)風險（ABCD 2評分≥4分）的急性非心源性短暫性腦缺血發(fā)作（TIA）或輕型缺血性卒中患者（NIHSS評分≤3分）、氯吡格雷的首次劑量應該為300 mg；避免僅機械地關注于大型臨床試驗的研究結(jié)果而不顧實際條件的做法。其他抗血小板藥物如替格瑞洛、替羅非班和依替巴肽用于缺血性腦血管病治療的證據(jù)仍不充分，其療效和安全性仍需要進一步的研究證實。

在缺血性腦卒中的二級預防治療中，他汀類藥物療效確切，安全性和耐受性良好，已被相關指南推薦并已廣泛地應用于臨床中［36］。但是目前仍沒有充分的證據(jù)證實缺血性腦卒中發(fā)病1個月內(nèi)他汀類藥物的療效。一項隊列研究發(fā)現(xiàn)院內(nèi)開始使用他汀類藥物治療的缺血性卒中患者，出院后3個月服用他汀類藥物的依從性更高［37］。一項主要納入觀察性研究的薈萃分析發(fā)現(xiàn)，院內(nèi)使用他汀類藥物與良好預后相關［38］。FASTER研究評估了在過去24 h內(nèi)發(fā)生TIA或小卒中的患者使用辛伐他汀40 mg與安慰劑的效果［39］。由于入組緩慢，該試驗提前終止，結(jié)果表明辛伐他汀與安慰劑在卒中復發(fā)或安全性結(jié)局方面無顯著差異。試驗提前終止降低了其檢驗功效，另外FASTER研究使用的他汀類藥物劑量為中等強度，并非腦卒中的二級預防中推薦使用的強化劑量。ASSORT研究顯示，無論是在24 h內(nèi)或第7天內(nèi)開始使用他汀類藥物，患者的90 d mRS評分并無差異［40］?？紤]到二級預防中他汀類藥物的有效性和安全性，2018版指南對此作出了新的推薦：對于可以接受他汀類藥物治療的急性缺血性腦卒中患者，住院期間開始他汀類藥物治療是合理的（推薦等級Ⅱa；證據(jù)水平C-LD）。由于我國臨床中多數(shù)醫(yī)生傾向于對急性缺血性腦血管疾病患者早期給予他汀類藥物治療，這條新的推薦也符合我國目前的臨床實踐。

4 結(jié)合我國國情正確理解國際指南

與2015版指南相比，此次更新的2018版指南除了詳細介紹急性期診療方面，在指南的最后一個章節(jié)也著重強調(diào)了院內(nèi)二級預防的評估，在院內(nèi)對腦卒中的危險因素進行篩查和評估，指導隨后的二級預防，這符合我國目前的臨床實踐。2018版指南從費用效益角度分析，做出了許多新的推薦，如：在初步診斷或后續(xù)治療中，不推薦對所有急性腦梗死患者常規(guī)進行顱腦磁共振成像（MRI）檢查；不推薦常規(guī)應用CT血管造影術（CTA）或磁共振血管造影（MRA）檢查確定急性腦梗死患者是否存在顱內(nèi)動脈狹窄或閉塞；不推薦對所有急性腦梗死患者常規(guī)進行超聲心動圖檢查；不推薦對所有尚未進行高強度他汀類藥物治療的動脈粥樣硬化源性缺血性卒中患者常規(guī)進行血膽固醇水平檢測等。對這些推薦的理解時要避免“只見樹木不見森林”的做法，有兩個條件首先要明確：第一，這些推薦的出發(fā)點是基于美國的醫(yī)保付費制度和國情，出于費用效益考慮；第二，這些推薦的證據(jù)登記均是“Ⅲ無益”，且在這些推薦下均有一條推薦“對于經(jīng)過篩選的部分患者，進行這些檢查是合理的”。這提示在臨床實踐中要結(jié)合我國實際情況對患者進行有選擇性的二級預防篩查，如我國顱內(nèi)動脈狹窄的患病率明顯高于國外的比例［41］，而顱內(nèi)動脈狹窄的治療仍有爭議，我國需要進行顱內(nèi)血管狹窄篩查的患者比例可能明顯高于國外。因此，在進行院內(nèi)二級預防篩查時，要強調(diào)個體化的原則，診療方案的制定要充分考慮到現(xiàn)有的證據(jù)、患者的個體疾病特點、個人意愿以及經(jīng)濟條件等各方面因素。

5 總結(jié)

總之，此次更新的2018版指南與原有指南有很大的更新和變化，限于篇幅，以上僅對該指南重要的更新內(nèi)容進行了解讀，詳細變化參見指南原文。遵循指南進行臨床實踐是循證醫(yī)學的重要的組成部分，但是要知道循證醫(yī)學包括最佳證據(jù)、臨床經(jīng)驗和患者意愿3個不可分割的部分。在應用最佳證據(jù)制定臨床診療決策時，還要結(jié)合臨床經(jīng)驗并充分考慮患者的意愿，任何否定臨床經(jīng)驗和無視患者治療意愿的診療行為都是極其錯誤的。同時，臨床中也要清晰地認識到，指南是依據(jù)現(xiàn)有證據(jù)做出推薦，一方面指南僅是對現(xiàn)階段證據(jù)的總結(jié)，隨著認識的深入，部分證據(jù)和推薦內(nèi)容可能在短期內(nèi)會有變化，需要及時更新知識；另一方面指南不可能對臨床實踐的每一部分均做出清晰明確的推薦，指南中未明確答案的部分應該積極尋找其他證據(jù)或進行相關臨床試驗創(chuàng)造新的證據(jù)，從而更好地為患者服務。

本文無利益沖突。

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