羅 晶， 陳冠楠 綜述， 呂 欣 審校

(1. 江蘇省麻醉學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，江蘇省麻醉與鎮(zhèn)痛應(yīng)用技術(shù)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，徐州醫(yī)科大學(xué) 江蘇 徐州 221000；2. 同濟(jì)大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院麻醉科，上海 200433)

自電視輔助胸腔鏡手術(shù)(video assisted thoracic surgery, VATS)應(yīng)用到胸科手術(shù)后，與傳統(tǒng)開(kāi)胸手術(shù)相比具有微創(chuàng)和低死亡率的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)，且隨著微創(chuàng)手術(shù)的快速發(fā)展，各種類型的肺部切除(包括肺的楔形切除、肺段切除、肺葉切除和全肺切除)手術(shù)均可在VATS下完成，由于單肺通氣(one-lung ventilation, OLV)具有能夠提供理想的手術(shù)視野，有效地分隔雙肺以防止炎癥感染、膿液、腫瘤等的播散，分開(kāi)通氣這些優(yōu)勢(shì)，使OLV成為輔助VATS最常使用的麻醉技術(shù)。OLV時(shí)盡管只有一側(cè)肺進(jìn)行通氣，但是雙側(cè)肺均有血流灌注，非通氣側(cè)肺雖無(wú)通氣，但有血流灌注，不可避免地增加肺內(nèi)分流，影響氧合甚至發(fā)生低氧血癥(即吸入氧濃度>0.5時(shí)動(dòng)脈血氧飽和度<90%)[1]，嚴(yán)重影響患者預(yù)后和延長(zhǎng)住院時(shí)間。即使在缺氧性肺血管收縮(hypoxic pulmonary vasoconstriction, HPV)等多種因素影響下減少肺內(nèi)分流量，且臨床上應(yīng)用纖維支氣管鏡有效隔離雙肺，使用幾乎不影響HPV的麻醉藥物，改變外科技術(shù)和通氣方法，進(jìn)行保護(hù)性肺通氣、肺復(fù)張及單肺通氣期間使用藥物等多種方法來(lái)防治單肺通氣期間的低氧血癥，但低氧血癥的發(fā)生率仍有5%～10%[2-3]，甚至在一些研究中低氧血癥的發(fā)生率高達(dá)24%[4]。

右美托咪定是高選擇性的α2腎上腺素能受體激動(dòng)劑(右美托咪定與α2、α1的結(jié)合比例是1620∶1)，可以產(chǎn)生近似自然睡眠狀態(tài)的鎮(zhèn)靜作用，不抑制呼吸，還具有鎮(zhèn)痛、抗焦慮、抑制交感興奮、穩(wěn)定血流動(dòng)力學(xué)、節(jié)約麻醉用藥和肌松用藥的作用[5]。右美托咪定一開(kāi)始作為鎮(zhèn)靜藥應(yīng)用于臨床上，近年來(lái)越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以通過(guò)多個(gè)方面影響單肺通氣期間的氧合功能，包括影響氧耗、心輸出量、直接和/或間接影響HPV[6]和抑制炎癥反應(yīng)[7]。

1 右美托咪定對(duì)HPV的作用

OLV時(shí)的HPV是維持動(dòng)脈氧合的重要保護(hù)機(jī)制，正常肺內(nèi)分流率(Qs/Qt)為1%～3%，全身麻醉后可增加到10%，OLV后由于非通氣肺無(wú)通氣但有血流的狀態(tài)使肺內(nèi)分流率高達(dá)40%～50%[8]，極大的影響了氧合，但是機(jī)體可以通過(guò)HPV減少非通氣側(cè)肺的血流從而改善氧合，OLV時(shí)任何加強(qiáng)HPV的因素都可能會(huì)進(jìn)一步減少非通氣側(cè)肺的灌注、減少肺內(nèi)分流和增加氧合[3]。大量的研究發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以直接和/或間接影響HPV從而影響OLV氧合。

1.1 右美托咪定對(duì)HPV的間接作用

已知所有的吸入麻醉藥均會(huì)抑制HPV。Elhakim等[9]和Kar等[10]發(fā)現(xiàn)硬膜外使用右美托咪定聯(lián)合全身麻醉在OLV中可以減少肺內(nèi)分流和增加氧合，可能機(jī)制為右美托咪定通過(guò)節(jié)約麻醉藥的用量間接增加HPV進(jìn)而增加氧合。Xia等[8]發(fā)現(xiàn)靜脈泵注右美托咪定聯(lián)合吸入麻醉可以減少異氟烷使用量，降低肺內(nèi)分流增加氧合，在進(jìn)一步研究[11]發(fā)現(xiàn)右美托咪定除了通過(guò)減少異氟烷使用量增加HPV外，還可能通過(guò)抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)和活化一氧化氮合酶(NO synthase, NOS)增加NO的釋放舒張通氣側(cè)肺血管以減少肺內(nèi)分流，間接增強(qiáng)HPV改善氧合。

1.2 右美托咪定對(duì)HPV的直接作用

右美托咪定對(duì)HPV的直接作用具有兩面性，且與劑量相關(guān)。右美托咪定血藥濃度高時(shí)，可活化血管平滑肌上α2受體收縮肺動(dòng)脈增加HPV，隨著右美托咪定血藥濃度的下降，收縮血管作用減弱，但是仍然能夠活化血管內(nèi)皮細(xì)胞α2受體，舒張血管抑制HPV，且右美托咪定可以活化中樞α2腎上腺素受體抑制交感神經(jīng)釋放兒茶酚胺和增強(qiáng)迷走神經(jīng)興奮，這些均可以抑制HPV，按照這方面的藥理作用推測(cè)右美托咪定可能不利于氧合，但是Buget等[2]將右美托咪定聯(lián)合全憑靜脈麻醉用于OLV的胸科手術(shù)患者中，發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以減少肺內(nèi)分流和增加OLV時(shí)的氧合，因?yàn)镠PV主要在缺氧時(shí)受pH和CO2分壓等因素影響從而發(fā)揮作用改善氧合[12]，且缺氧的肺血管平滑肌細(xì)胞對(duì)血管擴(kuò)張劑應(yīng)答減弱[13]，因此推測(cè)右美托咪定的抗交感神經(jīng)作用引起的血管舒張作用主要在通氣側(cè)肺中發(fā)揮作用，對(duì)非通氣側(cè)肺的HPV影響很弱，同時(shí)Silove等[14]也發(fā)現(xiàn)在缺氧情況下α腎上腺素受體激動(dòng)劑不會(huì)抑制HPV，由此推測(cè)單肺通氣時(shí)右美托咪定主要活化通氣側(cè)肺血管上的α受體發(fā)揮擴(kuò)血管作用增加血流，同時(shí)不抑制缺氧的非通氣側(cè)肺的HPV。

2 右美托咪定對(duì)心輸出量的作用

心輸出量的增加會(huì)引起動(dòng)脈氧合的增加，但是OLV時(shí)過(guò)度增加心輸出量會(huì)抑制HPV和增加非通氣側(cè)肺的分流從而降低氧合，單肺通氣時(shí)需要平衡這兩種相反的作用維持適當(dāng)?shù)膭?dòng)脈氧合。Lee等[7]行下肢骨科手術(shù)時(shí)在心臟功能健康的患者中使用右美托咪定聯(lián)合全憑靜脈麻醉，發(fā)現(xiàn)右美托咪定不影響患者的心室收縮和舒張能力，但是會(huì)降低心率從而降低心臟輸出量，但是Slinger等[15]也發(fā)現(xiàn)隨著麻醉技術(shù)的不斷進(jìn)步，右美托咪定使心臟輸出量輕微下降的同時(shí)可以較大幅度降低氧耗。Lee等[16]隨后又發(fā)現(xiàn)右美托咪定能夠抑制心臟舒張功能不全患者的心臟功能和心率，對(duì)心輸出量影響較大，由此推測(cè)心功能不全的患者在OLV時(shí)使用右美托咪定可能不利于氧合，需要減少劑量和加強(qiáng)監(jiān)護(hù)。

3 右美托咪定對(duì)氧耗的作用

OLV時(shí)動(dòng)脈氧合主要受肺內(nèi)右向左分流的干擾，除了減少分流(如HPV)可以增加氧合，降低氧耗增加分流血液中的混合靜脈血氧含量(oxygen content of the mixed venous blood, CvO2)也可以增加動(dòng)脈氧合。Taittonen等[17]發(fā)現(xiàn)，術(shù)前肌注右美托咪定可以降低圍術(shù)期的氧耗(術(shù)前和術(shù)后氧耗分別降低了8%和17%，術(shù)中氧耗也低于空白對(duì)照組)，即使有研究報(bào)道術(shù)前推注右美托咪定對(duì)氧耗具有雙重作用，使用右美托咪定后氧耗在短暫性的升高后降低，這可能與靜脈注射右美托咪定過(guò)快或者劑量過(guò)大引起血藥濃度一過(guò)性增高相關(guān)，所以現(xiàn)在推薦使用一半甚至不使用負(fù)荷劑量，或者減慢輸注速度[5]。Belleville等[18]和Kamibayashi等[19]發(fā)現(xiàn)在術(shù)中使用右美托咪定也可以降低機(jī)體氧氣需求。右美托咪定降低氧耗的機(jī)制可能通過(guò)抑制交感神經(jīng)興奮、鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)靜和阻滯神經(jīng)肌肉傳導(dǎo)來(lái)降低機(jī)體代謝從而降低氧耗。降低機(jī)體氧耗有利于氧合防止缺氧[20-21]，推測(cè)右美托咪定可以通過(guò)降低圍手術(shù)期機(jī)體的氧耗從而增加單肺通氣時(shí)的氧合，防止低氧血癥的發(fā)生，但在降低氧耗時(shí)伴隨的心輸出量的降低可能會(huì)抵消掉其增加氧合的作用，所以在降低氧耗的同時(shí)注意維持心輸出量可能更加有利于氧合。

4 右美托咪定對(duì)炎癥的作用

單肺通氣時(shí)由于通氣側(cè)肺承受較大潮氣量容易發(fā)生機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷和非通氣側(cè)肺的反復(fù)肺復(fù)張與萎陷容易引起缺血/再灌注損傷，引起炎癥平衡紊，抑制過(guò)激的炎癥反應(yīng)有利于改善氧合。Yang等[22]在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)右美托咪對(duì)機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷有保護(hù)作用，推測(cè)可能通過(guò)抑制IL-6和內(nèi)皮素引起的炎癥反應(yīng)來(lái)增加氧合減少肺損傷。Wu等[23]發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以減輕盲腸結(jié)扎穿孔(cecal ligation and puncture, CLP)誘導(dǎo)的膿毒癥大鼠的肺部損傷，通過(guò)抑制TLR4/NF-κB信號(hào)通路發(fā)揮抗炎作用。Gao等[24]比較了兩組(一組使用右美托咪定，一組不使用)肺癌手術(shù)下行單肺通氣的患者，發(fā)現(xiàn)OLV時(shí)使用右美托咪定可以減少腫瘤壞死因子-α和丙二醛的釋放，從而抑制炎癥反應(yīng)，同時(shí)增加HO-1發(fā)揮抗炎作用和抗氧化應(yīng)激。體外實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)右美托咪定可以降低膿毒癥/肺缺血-再灌注損傷大鼠肺泡灌洗液中的炎癥因子水平，但Piazza等[25]用右美托咪定刺激人的肺巨噬細(xì)胞(macrophages from human lung, HLMs)，發(fā)現(xiàn)右美托咪并不是直接抑制HLMs釋放炎癥因子從而緩解炎癥，推測(cè)可能與活化α2腎上腺素受體、抑制去甲腎上腺素和抑制兒茶酚胺釋放等抗交感作用相關(guān)，具體抗炎機(jī)制仍需進(jìn)一步的研究，但大量的體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)證明了OLV時(shí)右美托咪定具有抗炎作用，從而推測(cè)右美托咪定可以通過(guò)抑制炎癥改善氧合，發(fā)揮肺保護(hù)作用。

5 展 望

右美托咪定在臨床上有著廣泛的應(yīng)用[26]，其中右美托咪定對(duì)OLV時(shí)的氧合作用是由多種因素綜合決定的，且很多作用都具有雙面性，包括其對(duì)HPV的作用、對(duì)心輸出量和氧合的作用及影響炎癥反應(yīng)，但隨著研究的不斷深入，右美托咪定在實(shí)際臨床上在OLV期間對(duì)氧合作用利大于弊，但如何根據(jù)每一個(gè)患者、手術(shù)特征及現(xiàn)有醫(yī)療條件水平制定右美托咪定個(gè)體化治療方案，決定右美托咪定劑量、用法及配伍用藥及明確如何使用右美托咪定發(fā)揮其優(yōu)勢(shì)減少甚至避免其弊端以達(dá)到精準(zhǔn)醫(yī)療，仍需進(jìn)一步的研究。